俞 晶 丁國華

膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是成人腎病綜合征(nephroticsyndrome,NS)的常見病理類型之一，病理表現(xiàn)以腎小球上皮下免疫復(fù)合物沉積和基膜增厚為主要特征，其中排除身免疫病、惡性腫瘤、感染及藥物等繼發(fā)因素，病因不明的MN稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)。近年來，我國IMN的發(fā)生率呈逐年增長趨勢，研究顯示，IMN為發(fā)生率增長最快的原發(fā)性腎小球疾病，約為27.8%，成為僅次于IgA腎病的高發(fā)病理類型，也成為導(dǎo)致終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的另一重要病因[1]。

纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)是一種由肝臟合成的具有凝血功能的糖基化蛋白。IMN患者大多表現(xiàn)為NS，高血漿FIB水平是NS患者高凝狀態(tài)的重要特征，也是NS患者病情反復(fù)、遷延不愈的重要因素之一。Wang等[2]研究發(fā)現(xiàn)，尿纖維蛋白原可以作為慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)的預(yù)測因子，也有研究表明血漿FIB水平與腎病患者腎臟損害密切相關(guān)[3]。目前尚未見血漿FIB水平與IMN相關(guān)關(guān)系的研究，本研究以IMN患者為研究對象，旨在討論血漿FIB水平與IMN患者腎功能進(jìn)展的關(guān)系，為IMN患者預(yù)后評估及治療方案提供一定依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象：回顧性分析2017年1月1日～2020年12月30日于武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎內(nèi)科確診為特發(fā)性膜性腎病(IMN)的患者221例，其中男性145例(65.6%)，女性76例(34.4%)，中位年齡55歲，納入標(biāo)準(zhǔn)：①于筆者醫(yī)院行經(jīng)皮腎穿刺病理活檢確診為IMN；②年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由系統(tǒng)性自身免疫性疾病、感染性疾病、藥物等導(dǎo)致的繼發(fā)性膜性腎?。虎诤喜⒂衅渌愋偷哪I臟?。虎圩≡呵坝腥A法林等影響凝血功能藥物使用史，或原有凝血功能異常疾病；④近1個月合并創(chuàng)傷、手術(shù)或有長期臥床史；⑤臨床或病理資料不完整。

2.臨床資料：收集患者腎活檢住院時的病歷資料。(1)一般資料：包括年齡、性別、高血壓等情況。(2)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：收集患者入院后第1天空腹血液學(xué)指標(biāo)，包括血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板計數(shù)(platelets,PLT)、纖維蛋白原(FIB)、D二聚體(D-dimer,D-D)、前白蛋白(prealbumin,PA)、總蛋白(total protein,TP)、白蛋白(albumin，ALB)、尿素(URE)、血肌酐(creatinine,Cr)、血尿酸(uric acid,UA)、補(bǔ)體(complement,Clq)、總膽固醇(total cholesterol，TCh)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、預(yù)估腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、尿液檢查指標(biāo)24h尿蛋白定量(UTP)以及血IgG、IgM、IgE、IgA抗體。(3)病理指標(biāo)：患者腎組織均進(jìn)行光鏡、免疫熒光及電鏡檢查，光鏡收集腎小球節(jié)段硬化、球性硬化、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、系膜增生、新月體形成、小動脈損傷情況，免疫熒光收集IgG、IgM、IgA抗體與補(bǔ)體C3沉積的熒光強(qiáng)度。高血壓定義：收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)和(或)舒張壓≥90mmHg。高尿酸血癥定義為:男性≥420μmol/L，女性≥360μmol/L。

3.分組：依據(jù)eGFR將納入患者分為兩組，即腎功能正常組[eGFR≥90ml/(min·1.73m2)]和腎功能下降組[eGFR<90ml/(min·1.73m2)]；依據(jù)FIB將納入患者分為兩組，即FIB正常組(FIB≤4g/L)和FIB升高組(FIB>4g/L)。

結(jié) 果

1.腎功能正常組與腎功能下降組一般情況及臨床資料比較：本研究腎功能正常組160例(72.4%)，腎功能下降組61例(27.6%)。不同腎功能分組患者性別、PLT、PA、Clq、TCh、TG、HDL-C、LDL-C、血IgG抗體、血IgE抗體、UTP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腎功能下降組年齡、高血壓患病率、FIB、D-D、BUN、UA、hs-CRP高于腎功能正常組，Hb、ALB低于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表1。

2.腎功能正常組與腎功能下降組病理資料比較：兩組患者腎小球節(jié)段硬化、球性硬化、小動脈損傷、系膜增生、新月體形成、IgG沉積、IgA沉積、IgM沉積、C3沉積比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者間腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化比較，腎功能下降組患者的腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化比例高于腎功能正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

表2 不同腎功能分組病理資料比較[n(%)]

3.IMN患者腎功能下降的相關(guān)危險因素分析：以腎功能為因變量，以表1、表2中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，其中高血壓、高尿酸血癥、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化為分類變量，結(jié)果提示年齡、高血壓、高尿酸血癥、D-D、Hb、ALB、BUN、UA、hs-CRP、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化為腎功能下降相關(guān)危險因素(P<0.05)，上述指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistics回歸分析，結(jié)果提示年齡、高尿酸血癥、FIB、Hb、BUN、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化為IMN患者腎功能下降的獨(dú)立危險因素，詳見表3。以eGFR60ml/(min·1.73m2)為臨界值進(jìn)行多因素Logistics回歸分析，結(jié)果提示FIB、Hb、BUN為IMN患者腎功能進(jìn)一步下降的獨(dú)立危險因素，詳見表4。

表3 腎功能下降[eGFR<90ml/(min·1.73m2)]的多因素Logistics回歸分析

表4 腎功能下降[eGFR<60ml/(min·1.73m2)]的多因素Logistics回歸分析

4.FIB升高組與FIB正常組組間資料比較：FIB升高組年齡、高血壓患病率、D-D、PLT、Cr、Clq、Tch、TG、LDL-C、hs-CRP、UTP均高于FIB正常組，ALB、eGFR均低于FIB正常組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其他資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，詳見表5。

5.血漿FIB水平與各指標(biāo)的相關(guān)性：血漿FIB水平與年齡、D-D、PLT、PA、Cr、Clq、Tch、TG、LDL-C、hs-CRP、UTP呈正相關(guān)，與TP、ALB、eGFR呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表6。

表6 血漿FIB水平與各指標(biāo)的相關(guān)性

討 論

IMN以大量蛋白尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，約80%表現(xiàn)為NS，發(fā)病高峰年齡約40～60歲，男女性別比例約為2∶1。關(guān)于IMN的預(yù)后，盡管約30%的患者可出現(xiàn)自發(fā)緩解，部分患者病情反復(fù)、遷延不愈，但仍有約40%～60% 的患者在5～20年間逐漸進(jìn)展為終末期腎病，進(jìn)一步加重了CKD患者的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4,5]。因此，探究IMN患者腎功能進(jìn)展相關(guān)危險因素，尋找預(yù)測IMN患者預(yù)后指標(biāo)顯得尤為重要。關(guān)于IMN患者腎功能進(jìn)展及預(yù)后的相關(guān)危險因素，不同的研究得出的結(jié)論有一定差異。Zuo等[6]研究認(rèn)為，活檢時eGFR降低和慢性腎小管間質(zhì)病變是IMN患者進(jìn)入ESRD的獨(dú)立危險因素。而Zhang等[7]研究認(rèn)為，年齡≥60歲、血清白蛋白濃度低和嚴(yán)重的腎小管間質(zhì)損傷是IMN患者發(fā)生ESRD的獨(dú)立危險因素。Ponticelli[4]研究顯示，男性、高齡、高血壓、初始血肌酐水平升高及大量蛋白尿是臨床導(dǎo)致IMN 預(yù)后較差的獨(dú)立危險因素。關(guān)于病理指標(biāo)，很多研究者認(rèn)為，腎小管間質(zhì)病變(包括腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤)、腎小球節(jié)段硬化與IMN患者腎功能進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān)[8～10]。也有研究表明，高尿酸血癥是CKD進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[11]。本研究對筆者醫(yī)院的221例IMN患者做回顧性分析，以eGFR<90ml/(min·1.73m2)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組,分析發(fā)現(xiàn)腎活檢時高齡、高血漿FIB水平、低血紅蛋白水平、高尿素氮水平、高尿酸血癥、腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化是IMN患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，進(jìn)一步研究以eGFR<60ml/(min·1.73m2)為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，結(jié)果提示高血漿FIB水平、低血紅蛋白水平、高尿素氮水平是腎功能重度下降的獨(dú)立危險因素。

血漿FIB是纖維蛋白的前體，由肝臟產(chǎn)生，在凝血的最后階段起作用，在血液凝固過程中，可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，而且這也是決定血小板聚集性和血液黏度的重要因素之一。有研究表明，CKD患者出現(xiàn)凝塊形成延遲引起的凝塊障礙，最終導(dǎo)致凝塊強(qiáng)度增加，凝塊破裂減少，凝塊強(qiáng)度的升高是由CKD患者中FIB水平的升高所介導(dǎo)的[12]。腎病綜合征患者存在凝血及纖溶系統(tǒng)失衡，存在不同程度高凝狀態(tài)，容易導(dǎo)致血栓形成與血栓栓塞等并發(fā)癥，由于腎小球局部凝血障礙及纖維素沉淀，促進(jìn)腎小球進(jìn)行性損傷，從而影響治療效果和預(yù)后[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB可以通過Toll樣受體4-p38絲裂原活化蛋白激酶-NF-κBp65信號通路在體外破壞肌動蛋白細(xì)胞骨架并誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡[14]。在NS患者中，F(xiàn)IB也與血管內(nèi)皮功能及炎性反應(yīng)密切相關(guān)[15]。此外，F(xiàn)IB也被證明能刺激培養(yǎng)的足細(xì)胞分泌一些趨化因子和細(xì)胞因子[16]。Sorensen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB減少與成纖維細(xì)胞增殖顯著減少有關(guān)，F(xiàn)IB通過活化腎臟內(nèi)成纖維細(xì)胞增殖來促進(jìn)腎纖維化，腎組織中FIB沉積增加可促進(jìn)腎小管間質(zhì)纖維化。

IMN患者大多表現(xiàn)為NS，有研究表明，NS患者高凝狀態(tài)、血栓形成、腎小球進(jìn)行性硬化與血漿FIB水平有關(guān)[18]。Zhang等[19]對672例原發(fā)性IgA腎病患者研究發(fā)現(xiàn)，血漿FIB水平較高的患者的血清肌酐、24h尿蛋白和血壓顯著高于血漿FIB水平低的患者。Kalaitzidis等[20]以CKD1～2期非糖尿病患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)與中度白蛋白尿(<300mg/d)患者比較，重度白蛋白尿(≥300mg/d)患者的血漿FIB水平顯著升高。此外，有研究表明，血漿FIB水平與CKD3～4期患者腎功能下降有關(guān)[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并高血漿FIB水平的IMN患者中有更高的血脂水平以及更嚴(yán)重的腎功能損害，提示血漿FIB水平可以為IMN患者評估預(yù)后及治療方案提供依據(jù)。

本研究存在以下不足之處：(1)由于樣本量相對不足，重度腎功能不全I(xiàn)MN患者較少，本研究并未按CKD分期細(xì)化腎功能分組，需進(jìn)一步完善中重度腎功能不全I(xiàn)MN患者研究。(2)本研究為橫斷面研究，缺乏長期隨訪資料，研究結(jié)果存在一定局限性。

綜上所述，本研究結(jié)果提示血漿纖維蛋白原水平與IMN患者腎功能下降相關(guān)，高血漿纖維蛋白原水平是IMN患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立危險因素，當(dāng)血漿纖維蛋白原升高時，及時干預(yù)治療可能會促進(jìn)疾病緩解和延緩腎功能損害。