張心邈，王春娟，楊昕，谷鴻秋，姜英玉，王伊龍，趙性泉，李子孝，，王擁軍，

目前，rt-PA被認(rèn)為是急性缺血性卒中最有效的治療藥物，時(shí)間窗內(nèi)靜脈rt-PA溶栓可以減少急性缺血性卒中的殘疾率[1]，但同時(shí)，靜脈溶栓可能導(dǎo)致癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）風(fēng)險(xiǎn)的增加[2]。隨著心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防日益規(guī)范，抗栓藥物的使用也更加普遍[3]。目前對(duì)缺血性卒中發(fā)病前口服抗栓藥物是否會(huì)增加靜脈溶栓的不良預(yù)后尚無定論，臨床上對(duì)此類患者的溶栓策略也沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)。本研究擬通過基于多中心的缺血性卒中在院患者登記數(shù)據(jù)，分析發(fā)病前口服抗栓藥物對(duì)靜脈溶栓安全性的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究數(shù)據(jù)來自2018年1-12月的全國、前瞻性、多中心、缺血性卒中住院患者登記研究[4]。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18歲；②發(fā)病24 h內(nèi)的缺血性卒中，診斷采用世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)；③門診或急診室直接收入院治療；④進(jìn)行了rt-PA靜脈溶栓治療；⑤同意參與登記并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無癥狀及體征的靜止性腦梗死；②靜脈溶栓橋接血管內(nèi)治療；③既往用藥及終點(diǎn)事件的記錄不完整；④拒絕參與登記調(diào)查。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：KY2018-061-02）。

按照患者發(fā)病前是否應(yīng)用抗栓藥物（抗血小板藥物和抗凝藥物）分為觀察組（發(fā)病前口服抗栓藥物治療）和對(duì)照組（發(fā)病前未口服抗栓藥物治療）。發(fā)病前口服抗栓藥物的定義為：發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)曾口服抗栓藥物連續(xù)超過2周。

1.2 資料收集 收集患者臨床資料，包括：①年齡、性別等人口學(xué)信息。②高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動(dòng)、卒中/TIA、頸動(dòng)脈狹窄、周圍血管病、吸煙等血管危險(xiǎn)因素。本研究中對(duì)吸煙的定義為發(fā)病前1年內(nèi)平均每天吸煙至少1支。③入院時(shí)NIHSS評(píng)分，并按照NIHSS評(píng)分將卒中嚴(yán)重程度分為輕度（＜5分）、中度（5～15分）和重度（＞15分）。④發(fā)病至靜脈溶栓時(shí)間。⑤在院并發(fā)癥，包括深靜脈血栓、肺炎、消化道出血和肺栓塞。⑥終點(diǎn)事件，包括在院期間全因死亡、溶栓后sICH等。其中sICH定義為溶栓后36 h內(nèi)頭顱影像學(xué)檢查顯示有占位效應(yīng)的腦血腫，神經(jīng)功能惡化，相對(duì)基線NIHSS增加≥4分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS 9.3統(tǒng)計(jì)分析軟件。連續(xù)變量為正態(tài)分布，以表示，組間比較采用連續(xù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；分類變量用率表示，組間比較采用Pearson卡方檢驗(yàn)。采用Cox回歸模型對(duì)患者發(fā)病前是否口服抗栓藥與患者在院期間終點(diǎn)事件的相關(guān)性進(jìn)行分析，將單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，將在院期間全因死亡和sICH分別作為因變量納入回歸方程，計(jì)算HR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，所有檢驗(yàn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究共納入18 252例rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者。排除既往用藥信息及終點(diǎn)事件信息缺失的665例，共17 587例患者納入本研究。患者平均年齡65.4±12.0歲，男性11 480例（65.3%）。有3313例（18.8%）發(fā)病前應(yīng)用抗栓藥物，納入觀察組，14 274例（81.2%）發(fā)病前未應(yīng)用口服抗栓藥物，納入對(duì)照組。

兩組基線資料比較顯示，觀察組患者年齡較高，男性比例較低，血管危險(xiǎn)因素包括既往高血壓、糖尿病、血脂異常、心房顫動(dòng)、卒中或TIA病史、頸動(dòng)脈狹窄、周圍血管病和吸煙史比例均較高，住院期間發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、肺炎和消化道出血的比例較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，兩組入院時(shí)的NIHSS評(píng)分分布差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 入組患者的基線信息

2.2 安全性分析 觀察組患者溶栓后36 h內(nèi)sICH的發(fā)生率（0.12%vs0.07%，P=0.156）及在院全因死亡率（1.72%vs1.16%，P=0.010）均高于對(duì)照組患者。多因素校正后，兩組患者在溶栓后sICH和在院全因死亡方面均未見顯著差異（表2）。

表2 兩組的安全性結(jié)局

3 討論

缺血性卒中靜脈溶栓后sICH會(huì)造成患者癥狀惡化和預(yù)后不良，既往較多研究對(duì)影響缺血性卒中靜脈溶栓安全性的因素進(jìn)行了探索和分析[2，6-8]。目前，長(zhǎng)期服用抗栓藥物的人口比例逐漸增加，研究數(shù)據(jù)顯示，近三分之一的患者在缺血性卒中發(fā)生前已經(jīng)開始應(yīng)用抗栓藥物[9]，但發(fā)病前應(yīng)用抗栓藥物是否會(huì)影響靜脈溶栓的安全性，至今仍有爭(zhēng)議。目前除了歐洲的缺血性卒中診療指南將發(fā)病前抗栓治療作為靜脈溶栓的“警告信號(hào)”外[10]，其他國家的指南均未將發(fā)病前應(yīng)用抗栓藥物作為靜脈溶栓的禁忌證，也未對(duì)發(fā)病前應(yīng)用抗栓藥物對(duì)靜脈溶栓安全性的影響進(jìn)行闡述。

既往探索缺血性卒中發(fā)病前抗栓治療與靜脈溶栓預(yù)后相關(guān)性的研究大多樣本量有限，結(jié)論也不一致[11-16]。一項(xiàng)研究分析了美國“跟著指南走-卒中”研究中的85 072例rt-PA靜脈溶栓的缺血性卒中住院患者，發(fā)現(xiàn)溶栓前使用抗栓藥物的患者在院功能預(yù)后更好（24.1%vs27.8%，校正后OR1.14，95%CI1.07～1.22）[14]。一項(xiàng)納入了301例rt-PA靜脈溶栓患者的缺血性卒中研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前抗栓治療是sICH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（OR6.0，95%CI2.0～17.1）[15]。另一項(xiàng)研究納入了146例大腦中動(dòng)脈閉塞的靜脈溶栓患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)病前抗栓治療與較高的血管再通率有關(guān)（OR2.30，95%CI1.14～4.65，P=0.02），但兩組的sICH發(fā)生率無差異[13]。一項(xiàng)meta分析則發(fā)現(xiàn)發(fā)病前使用抗栓藥物對(duì)急性缺血性卒中靜脈溶栓的安全性并無影響[16]。

本研究對(duì)全國超過17 000例靜脈溶栓的缺血性卒中患者資料進(jìn)行了分析，按照此次卒中發(fā)病前是否服用抗栓藥物分組，單因素分析顯示，發(fā)病前口服抗栓藥物的患者年齡偏高，血管危險(xiǎn)因素較多，基線NIHSS評(píng)分較高，這與既往研究的發(fā)現(xiàn)是一致的[17]。這是因?yàn)閼?yīng)用抗栓藥物的患者多是具有一定的血管危險(xiǎn)因素，需要進(jìn)行心腦血管疾病一級(jí)或二級(jí)預(yù)防的人群[18-20]。為了避免血管危險(xiǎn)因素對(duì)兩組患者預(yù)后影響的干擾，本研究應(yīng)用Cox回歸模型，對(duì)單因素分析中兩組差異顯著的基線指標(biāo)進(jìn)行了校正，結(jié)果顯示，發(fā)病前進(jìn)行包括抗凝藥物和抗血小板藥物在內(nèi)的抗栓治療對(duì)缺血性卒中患者溶栓后36 h內(nèi)sICH發(fā)生率和住院期間的死亡率無顯著影響。本研究來自全國多中心、大樣本卒中登記數(shù)據(jù)，具有較好的代表性和臨床意義。結(jié)果提示，對(duì)于急性期缺血性卒中患者，可遵循現(xiàn)有指南，不需從適合靜脈溶栓的患者中排除發(fā)病前已服用抗栓藥物的患者。對(duì)于發(fā)病前口服抗栓藥物的患者，給予rt-PA靜脈溶栓是安全的。

本研究具有一定的局限性：第一，本研究納入的醫(yī)院大部分是三級(jí)醫(yī)院，醫(yī)療水平偏高，并不能代表全國城市其他級(jí)別或農(nóng)村地區(qū)醫(yī)院的卒中醫(yī)療水平。第二，本研究?jī)H探索了患者在院結(jié)局，未對(duì)患者的遠(yuǎn)期結(jié)局進(jìn)行分析。課題組后續(xù)將進(jìn)一步開展針對(duì)基層醫(yī)院的卒中診療登記與調(diào)查研究，以使納入的患者具有更好的代表性，并進(jìn)一步探索發(fā)病前應(yīng)用抗栓藥物對(duì)缺血性卒中患者長(zhǎng)期預(yù)后的影響。

【點(diǎn)睛】本研究通過多中心、大樣本的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)有近20%的靜脈溶栓的缺血性卒中患者發(fā)病前就已經(jīng)開始應(yīng)用抗栓藥物，這部分患者與既往未應(yīng)用抗栓藥物的患者相比，溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血和住院期間的死亡率并沒有顯著差異。