奚 蕾， 鄧立春， 邵夏霞， 陸 超， 曾 潔， 吳 春， 沈偉生

江陰市人民醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科，江蘇 江陰 214400

食管癌和肺癌是臨床中較為常見的胸部惡性腫瘤，臨床治療主要采用放療方案[1]。但采用放射療法控制胸部惡性腫瘤患者病情的同時，也可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)放射性食管炎、放射性心臟損傷、放射性肺炎等不良反應(yīng)[2]。目前，放射性肺炎是臨床中較常見的劑量限制性毒性反應(yīng)，患者出現(xiàn)放射性肺炎后，不但限制放療方案的實施，還大大降低患者治療效果和生命質(zhì)量，病情嚴重時甚至可能危及生命[3]。因此，有效分析和評估放射性肺炎的發(fā)生、發(fā)展對指導(dǎo)臨床治療有重要意義。呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)是高度標(biāo)準(zhǔn)化、非侵入性的檢查方法，也是常見的篩查胸部疾病的方法之一，是支氣管炎、哮喘、慢性咳嗽療效評估和管理的方法[4]。NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3)炎癥小體是體內(nèi)固有的免疫系統(tǒng)識別受體，在機體感染性疾病和自身免疫疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用[5]。本研究旨在探討NLRP3炎癥小體及FeNO水平在評估三維適形放射治療致放射性肺炎中的應(yīng)用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2018年12月至2021年1月江陰市人民醫(yī)院收治的行三維適形放射治療的胸部腫瘤患者103例，依照患者是否出現(xiàn)放射性肺炎分為非肺炎組(n=60)與肺炎組(n=43)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范》中關(guān)于肺癌、食管癌等胸部腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)卡氏評分≥70分；(3)預(yù)期壽命>3個月；(4)年齡<80歲；(5)無放射治療相關(guān)禁忌證，并實施三維適形放射治療；(6)臨床資料完整且自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不耐受放療或遠處轉(zhuǎn)移；(2)影像學(xué)檢查顯示存在肺纖維化；(3)既往肺部存在嚴重慢性疾病病史；(4)放射治療總劑量<40.0 Gy或未完成完整放療治療；(5)失訪或隨訪周期<3個月。非肺炎組男性43例，女性17例；年齡范圍27～78歲，年齡(51.29±10.73)歲。肺炎組男性31例，女性12例；年齡范圍28～79歲，年齡(50.93±9.18)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 本研究所納入患者均采用三維適形放射治療方案進行治療。患者取仰臥位，雙手抱肘置于額上，體位使用熱塑膜固定，下頜到肝下緣是主要掃描方位，CT掃描定位后設(shè)層厚5 mm，將掃描檢查結(jié)果傳輸至Pinnaclc系統(tǒng)中進行分析，勾畫臨床靶區(qū)、計劃靶區(qū)體積、大體腫瘤體積以及周圍脊髓、雙肺、氣管、心臟等組織器官，開展三維適形放射治療，每次1.8～2.0 Gy，1次/d，每周5次，共治療6周，控制總劑量<75.0 Gy。放射治療結(jié)束后出現(xiàn)的肺損傷均為放射性肺炎，結(jié)合患者臨床體征、癥狀及影像學(xué)檢查，依照放射腫瘤學(xué)協(xié)作組放射性肺損傷標(biāo)準(zhǔn)進行評估和分析。

1.3 觀察指標(biāo) 放療結(jié)束后3 d，采集兩組患者空腹靜脈血，離心收集血清。采用酶聯(lián)免疫吸附測定雙抗夾心法檢測血清NLRP3炎癥小體水平，試劑盒購自美國TPI公司，并嚴格遵照試劑盒說明書進行操作和檢測。放療結(jié)束后3 d，采用P100自標(biāo)定納庫侖一氧化氮分析儀檢測兩組患者靜息狀態(tài)下FeNO水平，測定流速分別為50 ml/s、200 ml/s。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NLRP3炎癥小體及FeNO水平比較 肺炎組患者血清NLRP3炎癥小體及50 ml/s、200 ml/s時的FeNO水平均明顯高于非肺炎組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者NLRP3炎癥小體及FeNO水平比較

2.2 Logistics多元回歸分析 進一步行Logistics多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體、FeNO50 ml/s、FeNO200 ml/s是三維適形放射治療導(dǎo)致放射性肺炎的危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 Logistics多元回歸分析

2.3 NLRP3炎癥小體及FeNO水平預(yù)測放射性肺炎價值 NLRP3炎癥小體、FeNO50 ml/s及FeNO200 ml/s聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測放射性肺炎的靈敏度、特異度及ROC曲線下面積均高于各指標(biāo)單獨應(yīng)用，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3、圖1。

圖1 NLRP3炎癥小體及FeNO水平預(yù)測放射性肺炎ROC曲線

表3 NLRP3炎癥小體及FeNO水平預(yù)測放射性肺炎價值

3 討論

目前，臨床治療肺癌、食管癌等腫瘤患者多采用放射治療，但會導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的放射性肺炎，發(fā)病率為14%～38%[7]。放射性肺炎是患者肺部損傷逐漸加重的早期表現(xiàn)，若未及時對放射性肺炎患者進行干預(yù)，可導(dǎo)致病情進展，甚至導(dǎo)致放射性肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展[8]。靶細胞理論、細胞因子、自由基等多種學(xué)說均可能是導(dǎo)致放射性肺炎的機制[9]。其中，細胞因子學(xué)說是近年來的臨床研究熱點。在進行放療治療過程中，電離輻射誘導(dǎo)患者肺泡上皮細胞、肺泡巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞等肺內(nèi)效應(yīng)細胞合成并釋放大量細胞因子，導(dǎo)致成纖維細胞分裂增殖，大量合成膠原蛋白，形成肺間質(zhì)膠原沉積，加速血管壁增厚閉合，誘發(fā)肺組織纖維化。

細胞組織學(xué)研究認為，放射性肺炎靶細胞主要為血管內(nèi)皮細胞與肺泡Ⅱ型細胞，當(dāng)Ⅱ型肺泡上皮細胞出現(xiàn)損傷后，細胞生物學(xué)特性出現(xiàn)異常病理性改變，影響肺泡上皮細胞修復(fù)，導(dǎo)致不可逆的肺纖維化[10]。分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，放射性肺炎患者體內(nèi)多伴有多種炎癥細胞因子合成和釋放，主要包括白細胞介素6、腫瘤壞死因子等，而這些炎癥細胞因子可上調(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶產(chǎn)生一氧化氮[11-12]。雖然上述細胞因子測定可一定程度上反應(yīng)和評估放射性肺炎患者病情，但在臨床應(yīng)用過程中受到多種因素影響，可能導(dǎo)致誤診或漏診[13]。近年來，臨床中逐漸采用無創(chuàng)便捷的FeNO測定方案檢測和分析放射性肺炎[14]。有研究報道，系統(tǒng)性硬化癥患者體內(nèi)肺泡FeNO升高與肺功能惡化密切相關(guān)，單獨通過FeNO水平評估放射性肺炎存在一定局限性，需聯(lián)合其他指標(biāo)進行聯(lián)合檢測和分析[15]。NLRP3是炎性小體家族重要成員，主要由多種胞漿蛋白組成，也是重要的機體天然免疫系統(tǒng)組成部分。生理狀態(tài)下，NLRP3活性較低，但當(dāng)機體受到外源性或內(nèi)源性刺激后會被異常激活，進一步誘發(fā)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)活化，激活細胞凋亡通路，合成和釋放炎性細胞因子，導(dǎo)致機體出現(xiàn)炎癥級聯(lián)反應(yīng)[16]。

本研究結(jié)果顯示，肺炎組患者血清NLRP3炎癥小體及50 ml/s、200 ml/s時的FeNO水平均明顯高于非肺炎組；Logistics多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥小體、FeNO50 ml/s、FeNO200 ml/s是三維適形放射治療導(dǎo)致放射性肺炎的危險因素(P<0.05)。繪制ROC曲線結(jié)果顯示，NLRP3炎癥小體、FeNO水平聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測放射性肺炎的靈敏度、特異度及ROC曲線下面積均明顯高于各指標(biāo)單獨應(yīng)用。分析認為，放射性肺炎患者炎癥因子表達異常，導(dǎo)致機體NLPR3炎癥小體表達異常，而放療干預(yù)會調(diào)節(jié)肺部放射誘導(dǎo)毒性和FeNO合成、釋放。因此，二者聯(lián)合檢測可提高預(yù)測放射性肺炎的靈敏度、特異度。

綜上所述，NLRP3炎癥小體、FeNO水平聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測放射性肺炎的靈敏度、特異度較高，優(yōu)于單一指標(biāo)預(yù)測。 但本研究對患者隨訪時間較短，并未對患者長期臨床療效進行分析和評估，有待后續(xù)深入研究和分析。