龍彥儒

專家介紹

沈振亞? 蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟大血管外科主任、主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師。江蘇省心血管外科臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任、國(guó)家心血管病中心蘇州大學(xué)分中心執(zhí)行主任。獲國(guó)務(wù)院政府特殊津貼、國(guó)之名醫(yī)卓越建樹獎(jiǎng)。任中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織修復(fù)與再生分會(huì)候任主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)胸心血管外科學(xué)分會(huì)常務(wù)委員、江蘇省醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管外科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)、國(guó)家心血管病專家委員會(huì)委員等。擅長(zhǎng)各類心臟大血管疾病外科及微創(chuàng)治療。

門診時(shí)間：周一全天、周四上午

心臟如同汽車的發(fā)動(dòng)機(jī)，通過(guò)舒張和收縮，為全身的血液循環(huán)提供源源不斷的動(dòng)力。只要生命不息，它就跳動(dòng)不止。但因?yàn)楦鞣N因素的影響，這臺(tái)發(fā)動(dòng)機(jī)也會(huì)出現(xiàn)各種各樣的“故障”，比如冠心病、心肌炎、心臟結(jié)構(gòu)異常等。心臟的“故障”有大有小，但即使是再小的“故障”，也有可能限制心臟的正常跳動(dòng)、擾亂心律，最終導(dǎo)致心力衰竭。

心力衰竭是各種心臟疾病惡化后的終末階段，也是心血管事件鏈中的最終環(huán)節(jié)，它的5年生存率遠(yuǎn)低于大部分惡性腫瘤。由于它癥狀嚴(yán)重、治療難度大、死亡率高，有人將其稱為“心臟的癌癥”。

2019年，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院曾發(fā)表一項(xiàng)研究調(diào)查，結(jié)果顯示：我國(guó)大于或等于35歲的居民中，加權(quán)后心力衰竭的患病率為1.3%，即大約1370萬(wàn)人患有心力衰竭。研究者指出，較15年前的調(diào)查結(jié)果，我國(guó)的患病率增加了44%。

心力衰竭患病率的增加，與它的危險(xiǎn)因素息息相關(guān)。我們熟知的高血壓、高血糖、高血脂，也是觸發(fā)心力衰竭的高危因素。以冠心病為例，倘若缺乏有效的預(yù)防和干預(yù)措施，高血壓患者發(fā)生冠心病的比例非常高。高血壓是心力衰竭最常見(jiàn)的合并癥之一，也是心衰重要的危險(xiǎn)因素。高血壓患病數(shù)量的增長(zhǎng)和越發(fā)明顯的年輕化趨勢(shì)，都在無(wú)形中增加了心力衰竭的潛在人群數(shù)量。

在心臟疾病的“最后戰(zhàn)場(chǎng)”，心臟是否還有重新煥發(fā)活力的機(jī)會(huì)？當(dāng)前，對(duì)心衰患者的治療，正面臨著哪些機(jī)遇與挑戰(zhàn)？蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心臟大血管外科主任沈振亞教授接受本刊專訪。

“換心”真的是“最后的希望”嗎

想在早期預(yù)防心力衰竭的發(fā)生，首先要控制高危因素，從而避免一系列心臟疾病的發(fā)生，但要真正做到這一點(diǎn)，并不容易?！耙愿哐獕簽槔闹虏∫蛩睾筒±砘A(chǔ)目前尚不明確，這也讓心力衰竭的早期預(yù)防與控制非常困難?！鄙蚪淌诒硎?，對(duì)心衰而言，目前也缺乏穩(wěn)定、有效的藥物治療途徑，藥物的作用并不大。“即使采用冠狀動(dòng)脈支架、心臟架橋等手術(shù)方式對(duì)心血管疾病進(jìn)行治療和干預(yù)，由于心肌細(xì)胞的不可再生性，此類手術(shù)也無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病本身造成的器官壞死，患者最終發(fā)生心力衰竭的可能性仍然比較大。”以上種種因素，都讓心臟移植手術(shù)成為我國(guó)大部分心力衰竭患者最后的希望。

所謂心臟移植，就是將供體的心臟移植到受體的胸腔并重新縫合的技術(shù)。隨著醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療設(shè)備的日臻完善，心臟移植手術(shù)已成為心血管外科較為常規(guī)的手術(shù)。但是，這一“最后的希望”，至今仍面臨著諸多因素的制約。

“心力衰竭發(fā)展到中期以后，幾乎沒(méi)有治療的方法，患者只能接受器官移植，但供體的來(lái)源很成問(wèn)題?！辈煌诓糠治鞣絿?guó)家以腦死亡作為臨床死亡的判定標(biāo)準(zhǔn)，目前我國(guó)的死亡判定標(biāo)準(zhǔn)是心臟停跳20分鐘，因此，合格的心源供體十分稀缺。心臟移植技術(shù)的制約與其他治療方法的低效，導(dǎo)致我國(guó)心力衰竭治療存在很多現(xiàn)實(shí)困境。一個(gè)亟待解決的難題和新的研究方向，擺在了醫(yī)學(xué)研究者的面前：在心臟移植手術(shù)之外，是否還有行之有效的新方法？

干細(xì)胞：“絕處逢生”的新希望

為了探索心臟移植的替代療法，目前，我國(guó)的心血管領(lǐng)域正開(kāi)展不同方向的研究。如針對(duì)不同致病靶點(diǎn)的藥物研發(fā)，沈教授表示：“引起心力衰竭的因素各不相同，無(wú)論是高血壓引起的，還是糖尿病引起的，這些不同的致病因素靶點(diǎn)不同，如果研發(fā)出對(duì)應(yīng)的藥物來(lái)，會(huì)是非常有意義的方向。”曾經(jīng)有人認(rèn)為人工心臟和左心輔助裝置只是一個(gè)過(guò)渡性的治療手段，但隨著技術(shù)的發(fā)展，這一手段仍然具有廣闊的前景。

那么，除了藥物和輔助裝置的作用外，是否還存在一種可以重啟心肌細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程的方法來(lái)修復(fù)壞死的心臟呢？在我們的人體中，有可能“讓心肌細(xì)胞再生”的“種子”，就是能夠產(chǎn)生機(jī)體組織，具有無(wú)限制自我更新與增殖分化能力的干細(xì)胞了。

就像一棵樹的樹干可以長(zhǎng)出樹杈、樹葉，然后開(kāi)花、結(jié)果，干細(xì)胞也具有極強(qiáng)的長(zhǎng)期自我更新及分化的潛能。在特定的條件下，干細(xì)胞可以分化成不同類型的成熟細(xì)胞，從而使組織和器官保持一種生長(zhǎng)和衰退的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。我們可以把干細(xì)胞理解為構(gòu)成人體其他細(xì)胞“樹杈”的“樹干”。

早在20世紀(jì)70年代，干細(xì)胞移植技術(shù)成功用于惡性血液病的治療。后來(lái)，隨著多能干細(xì)胞——一類具有自我更新、自我復(fù)制能力的多潛能細(xì)胞——的分離提取以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（IPSC）等技術(shù)的發(fā)展，干細(xì)胞在臨床上的用途越來(lái)越成熟與廣泛。在一定條件的誘導(dǎo)下，它能夠分化成特定的成熟器官細(xì)胞，替代原來(lái)不健康或已經(jīng)缺失的細(xì)胞，從而起到修復(fù)作用。

既然干細(xì)胞能夠產(chǎn)生身體中其他的組織和器官，是否也可以生成心肌細(xì)胞呢？干細(xì)胞技術(shù)是否也可以運(yùn)用于心血管疾病治療領(lǐng)域，成為“絕處逢生”的新希望呢？沈教授認(rèn)為，從醫(yī)學(xué)原理出發(fā)，干細(xì)胞移植技術(shù)可以解決心力衰竭的治療難題。干細(xì)胞的作用，就是讓細(xì)胞能夠增長(zhǎng)并產(chǎn)生新的替代細(xì)胞，“同時(shí)，一些干細(xì)胞外泌體（一種含有復(fù)雜RNA和蛋白質(zhì)的物質(zhì)），能夠逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞的纖維化，從而能從病理上阻斷心力衰竭的進(jìn)程”。

目前醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，心肌細(xì)胞是人體內(nèi)為數(shù)不多的不可再生細(xì)胞，這也是心衰治療的關(guān)鍵難點(diǎn)所在。但沈教授告訴我們，不能排除在心臟中找到可變成心肌細(xì)胞的干細(xì)胞或儲(chǔ)備細(xì)胞的可能性，“現(xiàn)在國(guó)際上都在思考的就是心肌細(xì)胞的增殖問(wèn)題，因?yàn)樾募≡谂咛?、胎兒階段是可以增殖的，根據(jù)彼時(shí)細(xì)胞的特征和表面標(biāo)記，或許可以尋找或培育對(duì)應(yīng)的干細(xì)胞或儲(chǔ)備細(xì)胞”。

在曲折中前進(jìn)

2000年，沈教授發(fā)現(xiàn)，重癥心臟疾病的干細(xì)胞治療技術(shù)有廣闊的發(fā)展前景，并展開(kāi)臨床實(shí)踐?！皩⒏杉?xì)胞‘種植到有病變的心臟內(nèi)，通過(guò)干細(xì)胞自身分化為有功能的心臟細(xì)胞，可以對(duì)原本壞死的心肌組織進(jìn)行修復(fù)。這是一種非常有前景的治療手段，給心力衰竭患者、心功能不全患者帶來(lái)了新的希望?！?/p>

心力衰竭，尤其是缺血性心力衰竭，主要是心肌細(xì)胞的壞死、纖維化，導(dǎo)致心肌的收縮能力喪失，從而發(fā)生心肌的病理性重構(gòu)所致。那么，運(yùn)用干細(xì)胞療法，是否可以逆轉(zhuǎn)這種心肌細(xì)胞纖維化的過(guò)程呢？2003年，沈教授團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用干細(xì)胞移植技術(shù)治療擴(kuò)張型心肌病，并應(yīng)用該技術(shù)輔助重癥瓣膜病及冠心病的外科治療，取得了滿意的療效。沈教授團(tuán)隊(duì)的“干細(xì)胞治療心血管疾病臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)研究”獲“2017年度中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)”。2021年11月，沈振亞教授課題組研究的缺血性心臟病細(xì)胞治療關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新及臨床轉(zhuǎn)化項(xiàng)目榮獲2020年國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。

目前，干細(xì)胞移植技術(shù)在心力衰竭治療領(lǐng)域的應(yīng)用，是將干細(xì)胞誘導(dǎo)為成熟的心肌細(xì)胞后植入患者體內(nèi)，或直接為患者注射干細(xì)胞分泌物，即干細(xì)胞外泌體，以完成對(duì)體內(nèi)受損心肌細(xì)胞的修復(fù)。但沈教授表示，雖然目前這項(xiàng)技術(shù)在臨床實(shí)踐中取得了一定的進(jìn)展，但仍面臨著諸多難題。

“干細(xì)胞在心臟內(nèi)的儲(chǔ)留效果較差，一方面，因?yàn)樾呐K的血流很豐富，心臟不斷收縮容易沖走干細(xì)胞;另一方面，干細(xì)胞移植后的存活效果也不理想。”在現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)條件下，由干細(xì)胞分化成的心肌細(xì)胞質(zhì)量并不穩(wěn)定。沈教授表示，雖然干細(xì)胞理論上可以分離成各種各樣的細(xì)胞，但實(shí)際上，不同來(lái)源的干細(xì)胞其分化能力及分化后的細(xì)胞功能都不盡相同。“目前醫(yī)學(xué)界并未從心肌中發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞，所以過(guò)往的研究中，研究者都是嘗試從手部皮膚、人體尿液中提取合適的體細(xì)胞，再經(jīng)由IPS技術(shù)誘導(dǎo)成多能干細(xì)胞，再分化成心肌細(xì)胞。但經(jīng)由誘導(dǎo)形成的心肌細(xì)胞，其后續(xù)的細(xì)胞功能相對(duì)較弱?！?/p>

沈教授表示，如果把心臟比作土壤，移植的干細(xì)胞就好比是種子。種子好不好，決定了種植下去能不能長(zhǎng)成我們所需要的心臟細(xì)胞。即便是分化效果較好的骨髓干細(xì)胞，也同樣存在局限性?！肮撬枥镉幸环N很特殊的干細(xì)胞，這種干細(xì)胞在心肌的再生能力很強(qiáng)，分化能力也比其他干細(xì)胞強(qiáng)，但分化到9代、10代之后，也就不行了。”

哈佛大學(xué)的安維薩教授曾宣稱在心臟中找到了能成功分化為心肌細(xì)胞的干細(xì)胞。這一令人振奮的結(jié)論，指引了干細(xì)胞心力衰竭治療領(lǐng)域近十年的研究方向，但遺憾的是，這項(xiàng)研究最終被證明存在學(xué)術(shù)造假。對(duì)此，沈教授表示：“他造假的點(diǎn)在于：他聲稱從心臟中發(fā)現(xiàn)的干細(xì)胞變成了心肌細(xì)胞，但再次進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)卻無(wú)法驗(yàn)證這一點(diǎn)。心臟中實(shí)際沒(méi)有能變成心肌細(xì)胞的干細(xì)胞。”

這次造假事件對(duì)干細(xì)胞治療心力衰竭的研究前景帶來(lái)了極大的影響。但沈教授表示，安維薩的研究并非毫無(wú)推動(dòng)作用：“他發(fā)表文章以后，我們也重復(fù)了這樣的試驗(yàn)，雖然沒(méi)看到心肌細(xì)胞，但看到很多血管內(nèi)皮細(xì)胞，這些血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)心肌的纖維化同樣有抑制作用，從而可以促進(jìn)心肌的修復(fù)。心臟分離出來(lái)的干細(xì)胞同樣可以對(duì)心肌產(chǎn)生修復(fù)能力，但它不能變成心肌細(xì)胞，這一點(diǎn)是明確的?！鄙蚪淌谡J(rèn)為，困境與挫折并不能否定干細(xì)胞療法的價(jià)值，“我們正在想辦法解決這些困難，我相信它對(duì)心力衰竭的治療是一個(gè)很好的方向”。

就目前的研究成果來(lái)看，用干細(xì)胞療法治療心力衰竭呈現(xiàn)出明顯的個(gè)性化特征，對(duì)患者的要求也比較高?！爸辽倏梢宰C明，這個(gè)技術(shù)對(duì)一部分患者是有效的，但個(gè)體化很重要，現(xiàn)階段還沒(méi)有辦法判斷對(duì)哪些人有效，在什么樣的時(shí)間窗有效”。

此外，沈教授還告訴我們一項(xiàng)他最近的醫(yī)學(xué)研究：在高原環(huán)境下，人的心臟可能會(huì)增大，“它不是心肌細(xì)胞的肥大而是增殖，這個(gè)現(xiàn)象說(shuō)明成人的心臟可能有儲(chǔ)備細(xì)胞在里面”。這些發(fā)現(xiàn)都為干細(xì)胞療法未來(lái)的發(fā)展指明了方向。

擺脫醫(yī)療，打破局限

? ?多學(xué)科診療模式應(yīng)是必然趨勢(shì)

對(duì)干細(xì)胞療法普及的方向，沈教授認(rèn)為，首先，目前只能在具備審批條件的三級(jí)甲等醫(yī)院開(kāi)展，保證技術(shù)的可靠;其次，要制定標(biāo)準(zhǔn)化的細(xì)胞制備流程，保障干細(xì)胞的質(zhì)量;最后，還需要在大量臨床研究與應(yīng)用的基礎(chǔ)上，選擇最為合適的患者，“所謂符合條件的患者，一定是采用其他治療方法效果不佳后，再去應(yīng)用干細(xì)胞療法，過(guò)早、過(guò)度地進(jìn)行干細(xì)胞治療肯定是不合適的”。

沈教授表示，對(duì)任何一項(xiàng)單一的治療技術(shù)，都不能陷入盲目的依賴，因?yàn)椴](méi)有一項(xiàng)技術(shù)可以解決所有的問(wèn)題，干細(xì)胞療法亦是如此?！拔磥?lái)亟須推動(dòng)心血管疾病MDT（多學(xué)科診療）治療中心的發(fā)展，從而擺脫對(duì)心臟疾病單一治療手段的迷信，打破治療視野的局限?！?/p>

沈教授提到，以往，國(guó)內(nèi)對(duì)冠狀動(dòng)脈支架等單一治療手段的依賴過(guò)大。不容否認(rèn)的是，冠狀動(dòng)脈支架作為一種醫(yī)療手段，在心血管疾病搶救時(shí)的再通、重建心血管通道以及解決因血管狹窄而引起的供血不足等方面發(fā)揮著重要的作用，但一旦陷入盲目和依賴中，便有可能適得其反?！肮跔顒?dòng)脈支架從誕生到應(yīng)用，有它的歷史作用和歷史地位，但是被濫用以后就會(huì)影響這項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，并會(huì)影響到它的科學(xué)性。我們不能因?yàn)槊つ恳蕾嚩鲆暳斯跔顒?dòng)脈支架的弊端，干細(xì)胞療法對(duì)心力衰竭的治療同樣如此?！?/p>

國(guó)家政策的助力加上多學(xué)科診療模式的建立，可以從多個(gè)方面擺脫對(duì)冠脈支架等單一治療手段的依賴甚至“迷信”，從而從多個(gè)方面保障心血管疾病領(lǐng)域的研究和探索，讓患者成為醫(yī)療技術(shù)發(fā)展的真正受益者。

（編輯? ? 董? ? 玲、楊小龍、車? ? 翀）