許 婷 孫 麗 汪利群 曹華斌

(江西省婦幼保健院生殖健康科，江西省南昌市 330000)

宮腔粘連(intrauterine adhesions，IUA)是由于妊娠或非妊娠子宮的創(chuàng)傷，如宮腔感染、宮腔內(nèi)手術(shù)操作、放射線照射等因素，造成子宮內(nèi)膜基底層受損，進(jìn)而內(nèi)膜纖維化、分泌功能減弱，導(dǎo)致宮腔或?qū)m頸管內(nèi)膜粘連、變形[1]。 其臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)量減少或閉經(jīng)、繼發(fā)性周期性下腹痛，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不孕或妊娠異常等，對(duì)女性的生殖健康造成嚴(yán)重的影響。近年來IUA在我國(guó)的發(fā)病率居高不下，據(jù)報(bào)道，多次人工流產(chǎn)、刮宮所致的IUA發(fā)生率高達(dá)25%～30%[2]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)是目前治療IUA的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，其手術(shù)原則在于分離、切除瘢痕組織，恢復(fù)宮腔解剖學(xué)形態(tài)，有效保護(hù)殘留子宮內(nèi)膜[3]。常見手術(shù)方式為宮腔鏡下機(jī)械分離法，如微型剪刀、擴(kuò)張棒，以及能量介入分離法，如中環(huán)形電極、針狀電極和球形電極[3]。為探究其應(yīng)用效果，本研究收集相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)宮腔鏡下機(jī)械分離法與宮腔鏡下能量介入分離法治療中重度IUA的臨床療效進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Medline、Embase、Cochrane Library、CNKI和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限為自建庫(kù)至2021年2月。英文檢索詞為“intrauterine adhesions”“Asherman syndrome”“IUA”“uterine adhesion”“hysteroscopic adhesiolysis”“mechanical resection”“mini-shear separation”“cold knife surgery”“cold scissors”“microscissors cold knife separation”“electrotomy”。中文檢索詞為“宮腔粘連”“機(jī)械分離”“能量分離”“微型剪刀”“冷刀”“電切”。檢索語(yǔ)言：英文和中文。按照文獻(xiàn)檢索要求對(duì)不同數(shù)據(jù)庫(kù)制訂與之相應(yīng)的檢索策略，搜集有關(guān)宮腔鏡下機(jī)械分離法與能量介入分離法對(duì)中重度IUA臨床療效的文獻(xiàn)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型。隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trials，RCTs)。(2)研究對(duì)象。20～46歲卵巢功能正常的中重度IUA患者。根據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)評(píng)分法[4]：Ⅱ級(jí)(中度)評(píng)分為5～8分；Ⅲ級(jí)(重度)評(píng)分為9～12分。根據(jù)歐洲婦科內(nèi)鏡協(xié)會(huì)分類法[5]：Ⅱ度為單發(fā)膜狀粘連(雙側(cè)輸卵管開口可見，單用宮腔鏡鞘無(wú)法分離粘連)；Ⅱa度為宮頸內(nèi)口粘連(宮腔未受累)；Ⅲ度為多發(fā)致密粘連(宮腔橋帶狀粘連；一側(cè)輸卵管開口受累)；Ⅳ度為廣泛宮腔致密粘連，宮腔部分或全部受累(雙側(cè)輸卵管開口不可見)；Ⅴa度為廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化伴有Ⅰ或Ⅱ度粘連(伴有閉經(jīng)或明顯月經(jīng)過少)；Ⅴb度廣泛宮腔瘢痕形成及纖維化(伴有Ⅲ或Ⅳ度粘連；伴有閉經(jīng))。Ⅱ度、Ⅲ度為中度，Ⅳ度、Ⅴ度為重度。根據(jù)March分類[6]：中度為累及1/4～3/4宮腔體積，僅粘連形成，無(wú)宮壁粘著，輸卵管開口和宮腔上端閉鎖；重度為粘連累及宮腔體積>3/4，粘連帶肥厚或?qū)m壁粘著，輸卵管開口和宮腔上段閉鎖。根據(jù)中國(guó)IUA診斷分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[3]：中度為總分9～18分；重度為總分19～28分。(3)干擾措施。機(jī)械組為宮腔鏡下機(jī)械分離法，能量組為宮腔鏡下能量介入分離法。(4)觀察指標(biāo)。手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、膨?qū)m液使用量、治療總有效率、術(shù)后1個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率，以及術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率和月經(jīng)改善率。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)非RCTs；(2)復(fù)發(fā)性IUA或僅有輕度IUA患者；(3)無(wú)原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無(wú)法利用的文獻(xiàn)；(4)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(5)非臨床性研究、綜述、Meta分析、指南、僅有摘要及會(huì)議匯編者(提供信息不完整)。

1.3 資料提取 由兩位研究者作為評(píng)價(jià)員，嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立檢索并獲取文獻(xiàn)的題目及摘要，剔除不符合的文獻(xiàn)后，對(duì)能夠納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，并對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)，通過討論或請(qǐng)教課題組專家決定其是否被納入。兩位研究人員交叉核對(duì)提取的資料，缺少的資料通過與文獻(xiàn)通信作者聯(lián)系取得。

1.4 質(zhì)量評(píng)估 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0[7]提供的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，具體內(nèi)容如下：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；是否實(shí)施分配隱藏；是否采用盲法(研究者和參與者實(shí)施盲法、對(duì)研究結(jié)果的盲法評(píng)價(jià))；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果；是否存在其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料的效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)表示，計(jì)量資料的效應(yīng)指標(biāo)為均數(shù)差(mean difference，MD)，區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。研究間異質(zhì)性采用I2檢驗(yàn)：若I2<50%、P>0.05，認(rèn)為無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若研究間存在明顯的臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析。采用stata 16.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)分析有無(wú)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共473篇，閱讀摘要、全文，排除綜述類、病例報(bào)道、實(shí)驗(yàn)研究、Meta分析后，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入14篇文獻(xiàn)[8-21]。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的研究特征 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)有14篇，共1 132例患者。文獻(xiàn)基本臨床資料見表1。14項(xiàng)研究均采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，僅2項(xiàng)研究提及分配隱藏法和盲法。所有研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整且未提及其他偏倚來源。見圖2、圖3。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

續(xù)表1

圖2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時(shí)間 共納入11項(xiàng)研究描述了手術(shù)時(shí)間，各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性(P<0.05，I2=97%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組的手術(shù)時(shí)間顯著短于能量組(MD=-4.83，95%CI：-7.25～-2.40；P<0.05)。見圖4。Egger檢驗(yàn)P=0.207，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖4 兩組患者手術(shù)時(shí)間的Meta分析

2.3.2 術(shù)中出血量 共納入8項(xiàng)研究描述了術(shù)中出血量，各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性(P<0.05，I2=95%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組術(shù)中出血量少于能量組(MD=-6.38，95%CI：-9.05～-3.71；P<0.05)。見圖5。Egger檢驗(yàn)P=0.069，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖5 兩組患者術(shù)中出血量的Meta分析

2.3.3 膨?qū)m液使用量 共納入5項(xiàng)研究描述了膨?qū)m液使用量，各項(xiàng)研究間有異質(zhì)性(P<0.05，I2=92%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組中膨?qū)m液使用量少于能量組(MD=-190.31，95%CI：-245.88～-134.74；P<0.05)。見圖6。Egger檢驗(yàn)P=0.058，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖6 兩組患者膨?qū)m液使用量的Meta分析

2.3.4 治療總有效率 共納入11項(xiàng)研究描述了治療總有效率，各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性(P<0.05，I2=66%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組的治療總有效率顯著高于能量組(RR=1.14，95%CI：1.03～1.25；P<0.05)。見圖7。Egger檢驗(yàn)P=0.859，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖7 兩組患者治療總有效率的Meta分析

2.3.5 術(shù)后1個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率 共納入5項(xiàng)研究描述了術(shù)后1個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.05，I2=45%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組的術(shù)后1個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率顯著低于能量組(RR=0.43，95%CI：0.26～0.70；P<0.05)。見圖8。Egger檢驗(yàn)P=0.159，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖8 兩組患者術(shù)后1個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3.6 術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率 共納入5項(xiàng)研究描述了術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.05，I2=5%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組的術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率顯著低于能量組(RR=0.42，95%CI：0.24～0.72；P<0.05)。見圖9。Egger檢驗(yàn)P=0.543，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖9 兩組患者術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3.7 術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率 共納入10項(xiàng)研究描述了術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P>0.05，I2=33%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：機(jī)械組術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率顯著高于能量組(RR=1.19，95%CI：1.11～1.28；P<0.05)。見圖10。Egger檢驗(yàn)P=0.253，提示不存在發(fā)表偏倚。

圖10 兩組患者術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率的Meta分析

3 討 論

IUA又稱Asherman 綜合征，一般因?qū)m腔操作導(dǎo)致子宮內(nèi)膜與肌層的過度創(chuàng)傷造成。子宮內(nèi)膜由功能層和基底層組成，其中基底層具有再生能力。正常宮腔前后壁是接觸合攏的，在基底層完整和功能正常的情況下，月經(jīng)期子宮內(nèi)膜剝脫不會(huì)出現(xiàn)IUA；而當(dāng)子宮內(nèi)膜基底層完整性遭到破壞后，相應(yīng)的子宮內(nèi)膜血管也受到破壞，導(dǎo)致雌激素?zé)o法到達(dá)子宮內(nèi)膜與雌激素受體結(jié)合，影響子宮內(nèi)膜修復(fù)[22]。另外，損傷因子(基質(zhì)金屬蛋白酶-9[23]、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β[24]等)和炎癥因子(腫瘤壞死因子-α、白介素-18、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[25]等)的滲出可引起子宮內(nèi)膜炎癥或無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，而局部纖維細(xì)胞活性增強(qiáng)導(dǎo)致子宮間質(zhì)中的纖維蛋白原滲出、沉積，過度增生的纖維組織取代子宮內(nèi)膜，同時(shí)細(xì)胞外基質(zhì)重塑及纖維化，從而造成了IUA。

近年來隨著國(guó)家二胎政策的開放，對(duì)于繼發(fā)不孕、不良孕產(chǎn)史、月經(jīng)過少而有生育要求的患者，宮腔鏡檢查宜盡早進(jìn)行。宮腔鏡下能量介入分離法是治療IUA最常用的手術(shù)方式，主要為高頻電流，通過能量介入的電極進(jìn)行粘連瘢痕組織的分離、切除。此術(shù)式可快速分離、切除致密粘連組織，止血效果確切且較易操作[3]。但同時(shí)該術(shù)式也會(huì)對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生電熱效應(yīng)，從而不可避免地對(duì)周圍正常內(nèi)膜產(chǎn)生熱損傷，阻礙正常子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、減少血供，特別是對(duì)于中重度IUA患者，手術(shù)創(chuàng)面大，粘連相關(guān)因子及炎癥因子滲出增多，增加了宮腔瘢痕形成及術(shù)后粘連的風(fēng)險(xiǎn)[26]。宮腔鏡下機(jī)械分離法是處理IUA的新型術(shù)式，臨床上常用的是STORZ系統(tǒng)和HEOS系統(tǒng)的微型剪刀冷刀。此術(shù)式是通過光學(xué)特點(diǎn)對(duì)粘連組織進(jìn)行冷切割，從而減少對(duì)周圍組織的熱損傷，改善子宮內(nèi)膜血液供應(yīng)，增加內(nèi)膜容受性。但其同時(shí)存在操作相對(duì)困難、不易止血且無(wú)法分離致密粘連組織等問題，尤其對(duì)于中重度IUA患者。中外宮腔鏡指南均推薦宮腔鏡下能量介入分離法來治療中重度IUA，而機(jī)械分離法不適用于中重度IUA手術(shù)[3，27]。隨著硬件技術(shù)的發(fā)展和操作者能力的提高，如今機(jī)械分離法在中重度IUA手術(shù)中的價(jià)值如何值得探究。因此，本研究收集宮腔鏡下微型剪刀分離與電切術(shù)治療中重度IUA臨床療效的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的14篇隨機(jī)對(duì)照文獻(xiàn)，觀察指標(biāo)有手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、膨?qū)m液使用量、治療總有效率、術(shù)后1個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率、術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率，以及術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率。

本研究結(jié)果顯示，機(jī)械組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、膨?qū)m液使用量均顯著少于能量組(均P<0.05)。分析原因如下：(1)機(jī)械組多無(wú)需擴(kuò)宮，能量組需要擴(kuò)宮從而增加了手術(shù)時(shí)間和出血量。(2)機(jī)械組采用STORZ系統(tǒng)和HEOS系統(tǒng)，這兩種平行視野系統(tǒng)可有效增加術(shù)者操作活動(dòng)空間與范圍，方便進(jìn)行器械操作，減少手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和膨?qū)m液使用量。(3)在電切時(shí)容易產(chǎn)生氣泡影響手術(shù)視野從而增加手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和膨?qū)m液使用量。同時(shí)本研究結(jié)果還顯示，機(jī)械組的治療總有效率和術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率均顯著高于能量組，術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率低于能量組(均P<0.05)。分析原因如下：(1)機(jī)械組中的微型剪刀分離為冷切割，可防止電切分離導(dǎo)致的周圍組織熱損傷，保護(hù)正常內(nèi)膜基底層的完整性，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)、改善月經(jīng)，減少術(shù)后再次粘連。(2)目前采用的微型剪刀可有效分離宮腔壁間的致密粘連。需要注意的是，目前在我國(guó)行宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)硬件設(shè)備均較充分，特別是中重度的IUA手術(shù)建議在三級(jí)及以上醫(yī)院進(jìn)行，并且手術(shù)應(yīng)由至少1名經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師實(shí)施[3]。

綜上所述，宮腔鏡下機(jī)械分離法治療中重度IUA，可減少手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及膨?qū)m液使用量；可降低術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后3個(gè)月IUA復(fù)發(fā)率；可提高治療總有效率和術(shù)后3個(gè)月的月經(jīng)改善率。此外，本研究雖納入了14篇較高質(zhì)量的RCTs，但由于隨訪數(shù)據(jù)限制，未能對(duì)兩組術(shù)后子宮內(nèi)膜恢復(fù)厚度、術(shù)后宮腔容積、妊娠率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率等進(jìn)行比較。因此尚需涵蓋更全面的臨床指標(biāo)的高質(zhì)量RCTs來進(jìn)一步探討宮腔鏡下機(jī)械分離法在中重度IUA中的臨床價(jià)值，以使分析的結(jié)果更可靠和具有更高的指導(dǎo)意義。