王小瓏 余文昌 張孔志 劉偉夫 陳示光

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院暨福建省腫瘤醫(yī)院腫瘤介入治療科，福建省福州市 350000)

原發(fā)性肝癌是世界第五大常見的癌癥，其在全球癌癥相關(guān)死亡原因中排第二位，每年有85.4萬新增病例和81萬死亡病例，占全部癌癥的7%[1]。肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)是原發(fā)性肝癌常見的病理類型，超過50%的病例發(fā)生在我國[2]。70%的肝癌患者在明確診斷時(shí)已失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[3]，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transarterial chemoembolization，TACE)是失去根治性手術(shù)肝癌患者的主要治療手段[4-5]。傳統(tǒng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(conventional TACE，cTACE)是大肝癌(直徑≥5 cm)的有效治療手段，但是栓塞后綜合征、肝功能損害、肝膿腫、膽道損傷等術(shù)后不良反應(yīng)及并發(fā)癥不容忽視[6-8]。載藥微球肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(drug-eluting bead transarterial chemoembolization，DEB-TACE)在過去的十余年中經(jīng)常被應(yīng)用于肝癌的治療，與cTACE相比，其主要區(qū)別在于對(duì)化療藥物有更高的吸附能力和更緩慢、更穩(wěn)定的釋放[9]。DEB-TACE治療肝癌的療效和安全性是否優(yōu)于cTACE尚存爭(zhēng)議，且DEB-TACE治療大肝癌的臨床報(bào)道相對(duì)較少，因此，本研究回顧性分析了71例運(yùn)用Callispheres DEB進(jìn)行TACE治療大肝癌(≥5 cm)患者的臨床資料，以了解該術(shù)式的有效性、安全性以及影響近期療效和預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年3月1日至2018年10月1日我院連續(xù)收治的大肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)腫瘤最大徑≥5 cm；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分0～2分；(4)肝功能Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí)；(5)足夠的骨髓造血功能(白細(xì)胞計(jì)數(shù)>3 000/mm3，血小板計(jì)數(shù)>50 000/mm3)；(6)患者至少進(jìn)行1次術(shù)后療效評(píng)價(jià)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并廣泛肝外轉(zhuǎn)移；(2)肝癌伴肝內(nèi)彌漫型轉(zhuǎn)移；(3)合并有其他腫瘤。研究共納入患者71例，其中男性67例、女性4例，年齡為24～70(54.3±12.7)歲，乙肝表面抗原陽性者69例，未檢測(cè)到丙肝抗體，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署同意書。

表1 肝癌患者治療前臨床基線資料 [n(%)]

續(xù)表1

1.2 治療方法

1.2.1 栓塞材料 本研究均采用Callispheres DEB (江蘇恒瑞醫(yī)藥)，所使用粒徑大小為100～300 μm和300～500 μm；超液態(tài)碘化油(法國巴黎Guerbet實(shí)驗(yàn)室)；明膠海綿顆粒(浙江艾力康醫(yī)藥)，所使用的粒徑大小為150～350 μm和350～560 μm；化療藥物為表柔比星(輝瑞制藥有限公司)和奧沙利鉑(齊魯制藥有限公司)。

1.2.2 DEB-TACE 所有患者均采用改良Seldinger技術(shù)行肝動(dòng)脈插管，將RH或Yashiro導(dǎo)管插入右股動(dòng)脈、肝動(dòng)脈及其分支進(jìn)行數(shù)字減影血管造影。配合微導(dǎo)管超選腫瘤供血?jiǎng)用}。經(jīng)肝動(dòng)脈造影，確定腫瘤染色區(qū)域及其供血?jiǎng)用}后，從腫瘤供血?jiǎng)用}下級(jí)分支至上級(jí)分支進(jìn)行栓塞。先行DEB栓塞，每名患者用1 mg的Callispheres DEB混合50 mg表柔比星或150 mg奧沙利鉑進(jìn)行栓塞。待DEB栓塞結(jié)束，通過肝動(dòng)脈造影再次了解剩余的腫瘤染色區(qū)域。根據(jù)腫瘤供血情況，用明膠海綿顆粒栓塞剩余供血?jiǎng)用}，直至達(dá)到栓塞終點(diǎn)。栓塞的目的是完全閉塞腫瘤供血?jiǎng)用}。Callisphere DEB和明膠海綿顆粒的大小取決于超選擇肝動(dòng)脈和腫瘤的大小。術(shù)后4周評(píng)價(jià)療效，如果有明顯的腫瘤殘留，每4～8周重復(fù)一次TACE治療(具體描述詳見此前發(fā)表文章[10])。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪 術(shù)前1周內(nèi)完善血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)、肺部CT、肝臟CT或MRI檢查作為肝癌患者的基線資料，術(shù)后1周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、AFP、肺部CT、肝臟CT或MRI。術(shù)后1個(gè)月依據(jù)改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，療效分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)、疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)?？陀^緩解率(objective response rate，ORR)=(PR+CR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(PR+CR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。記錄術(shù)后1個(gè)月內(nèi)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并按照不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)4.03版[12]進(jìn)行分級(jí)、描述。治療后每2～3個(gè)月定期返院復(fù)查肺部CT、肝臟CT或者M(jìn)RI，以隨訪是否出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或者患者死亡。隨訪終點(diǎn)為腫瘤進(jìn)展或者患者死亡，隨訪截止日期為2019年10月。記錄患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)，其定義為從TACE治療開始至觀察到疾病進(jìn)展或者發(fā)生任何原因死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 24.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及百分率[n(%)]描述，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)描述。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，PFS的比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用Logistics回歸模型分析治療效果的影響因素，Cox回歸模型分析PFS的影響因素。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 隨訪時(shí)間為1～29個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為5.00個(gè)月。71例患者均觀察到術(shù)后1個(gè)月的療效，至隨訪截止日期共15例失訪，3例到隨訪終點(diǎn)仍未進(jìn)展，余下53例均觀察到腫瘤進(jìn)展。術(shù)后1個(gè)月的療效為CR 1例、PR 48例、SD 13例、PD 9例，ORR為69.0%(49/71)，DCR為87.3%(62/71)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示，全組DEB-TACE治療大肝癌患者的中位PFS為5.00個(gè)月，見圖1；治療有效(CR+PR)患者的中位PFS明顯長于無效(SD+PD)患者(P<0.05)，見圖2。

圖1 全組DEB-TACE治療大肝癌患者的PFS曲線

圖2 治療有效與治療無效患者的PFS曲線

2.2 術(shù)后不良反應(yīng) 肝癌TACE術(shù)后出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為栓塞后綜合征、肝功能損害、骨髓抑制。栓塞后綜合征主要表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐。依據(jù)CTCAE 4.03版標(biāo)準(zhǔn)，本研究中未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)以上不良反應(yīng)、6例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)腹痛、17例患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)肝功能損害，其中Ⅲ級(jí)總膽紅素升高3例、Ⅲ級(jí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高11例、Ⅲ級(jí)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高3例。見表2。

表2 DEB-TACE術(shù)后患者出現(xiàn)的不良反應(yīng) (n)

2.3 近期療效和預(yù)后的影響因素分析

2.3.1 影響治療效果的Logistics回歸分析 以治療效果作為因變量，以年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)量、門脈侵犯、AFP、化療藥物、肝外轉(zhuǎn)移作為自變量，變量賦值情況見表3。采用Logistics回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，肝內(nèi)腫瘤單發(fā)是治療效果的獨(dú)立保護(hù)因素(OR=3.792，95%CI：1.023～14.057，P=0.046)，年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大徑、門脈侵犯、AFP、化療藥物、肝外轉(zhuǎn)移均不是治療效果的獨(dú)立影響因素(均P>0.05)。見表4。

2.3.2 影響預(yù)后的Cox回歸分析 以年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大徑、腫瘤數(shù)量、門脈侵犯、AFP、化療藥物、肝外轉(zhuǎn)移、治療效果作為自變量，納入Cox回歸模型進(jìn)行PFS的影響因素分析，變量賦值情況見表3。結(jié)果顯示，治療有效(CR或PR)是PFS的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.332，95%CI：0.159～0.691，P=0.003)。年齡、肝功能Child-Pugh分級(jí)、腫瘤最大徑、腫瘤個(gè)數(shù)、門脈侵犯、AFP、化療藥物、肝外轉(zhuǎn)移均不是PFS的獨(dú)立影響因素(均P>0.05)。見表5。

表3 變量與賦值說明

表4 影響治療效果的單因素與多因素Logistics回歸分析

表5 影響PFS的單因素與多因素Cox回歸分析

3 討 論

TACE是肝癌的重要治療手段之一，大肝癌的TACE一直充滿挑戰(zhàn)。cTACE是利用化療藥物與碘化油制成的混合乳劑注入腫瘤血管，然后配合明膠海綿顆粒等栓塞劑注入栓塞，利用化療藥物的細(xì)胞毒性及明膠海綿顆粒的血管栓塞特性以達(dá)到腫瘤細(xì)胞凋亡及壞死的目的。然而，大肝癌的腫瘤負(fù)荷大，術(shù)中需要大量的碘油與明膠海綿顆粒注入栓塞，導(dǎo)致術(shù)后疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等不良反應(yīng)較多[6]。而且因大肝癌側(cè)支循環(huán)豐富，術(shù)后大量的血流沖刷、碘油流失，可影響肝癌介入療效[13]。DEB是近年來逐漸廣泛應(yīng)用于臨床的新型栓塞劑，可以通過離子交換或吸收等機(jī)制裝載多種藥物，DEB-TACE通過微導(dǎo)管將DEB直接注入腫瘤血管內(nèi)，從而傳遞化療藥物與栓塞劑，促使腫瘤細(xì)胞凋亡與壞死。DEB可以提高瘤內(nèi)化療藥物濃度，而不明顯提高外周血藥濃度。相比于cTACE，DEB-TACE可最大限度發(fā)揮化療藥物的細(xì)胞毒性作用，而減少化療藥物的相關(guān)不良反應(yīng)[14]。Lammer等[15]的一項(xiàng)前瞻性、單盲、多中心、隨機(jī)對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，DEB-TACE相比于cTACE能夠有效提高患者的耐受性，減少嚴(yán)重的肝損傷及表柔比星相關(guān)的不良反應(yīng)。來自邱力戈等[16]的回顧性對(duì)照研究表明，相比于cTACE，DEB-TACE術(shù)后發(fā)熱、疼痛均較輕，且肝功能恢復(fù)快。本研究中術(shù)后不良反應(yīng)大部分為Ⅰ～Ⅱ級(jí)栓塞后綜合征、骨髓抑制及肝功能損傷，少數(shù)患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)腹痛及總膽紅素、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。在療效方面，Lammer等[15]的研究表明DEB-TACE顯示出更高的CR、ORR和 DCR(分別為27%vs.22%、52%vs.44%和63%vs.52%)，但是優(yōu)勢(shì)假設(shè)不滿足(單邊P=0.11)。而來自李梅等[17]的一項(xiàng)小樣本回顧性對(duì)照研究表明，術(shù)后1個(gè)月，DEB-TACE組和cTACE組ORR分別為69.4%與55.8%，DCR分別為93.9%與88.5%，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。但是在術(shù)后6個(gè)月，兩組ORR分別為53.1%與30.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而本研究中術(shù)后1個(gè)月的ORR與DCR分別為69.0%、87.3%，與該研究數(shù)據(jù)基本一致。

本研究進(jìn)行影響治療效果的Logistics回歸分析發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)腫瘤單發(fā)是治療效果的保護(hù)因素(OR=3.792，95%CI：1.023～14.057，P=0.046)?？紤]為納入本研究的肝癌病例均為大肝癌且大部分合并有門脈癌栓、動(dòng)-門脈漏等，術(shù)中數(shù)字減影血管造影是一個(gè)二維圖像，多發(fā)腫瘤可造成腫瘤影像重疊，動(dòng)-門脈漏造成腫瘤血管顯示不清等，從而導(dǎo)致部分子灶遺漏、栓塞不徹底，從而影響療效。而吳照宇[18]的一項(xiàng)研究中將腫瘤形態(tài)分為結(jié)節(jié)型、塊狀型、彌漫型，其中以單發(fā)結(jié)節(jié)型預(yù)后最好，是影響TACE預(yù)后的獨(dú)立影響因素(OR=3.967，95%CI：1.596～14.672，P=0.000)。劉國起等[19]的研究也表明了腫瘤數(shù)量是TACE術(shù)后影響預(yù)后的獨(dú)立因素(OR=1.583，95%CI：1.046～2.394，P=0.030)。同時(shí)本研究中，治療有效患者的中位PFS長于無效患者(P<0.05)；多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療有效是PFS的獨(dú)立保護(hù)因素(HR=0.332，95%CI：0.159～0.691，P=0.003)?？紤]可能為治療有效患者相比于無效患者能夠減少肝內(nèi)腫瘤負(fù)荷，延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間，從而延長PFS。但本研究為單臂、小樣本、回顧性臨床研究，病例選擇可能存在偏倚，臨床資料存在不完整，且隨訪時(shí)間較短，有待增大樣本量、延長隨訪時(shí)間進(jìn)一步探討。

綜上所述， DEB-TACE治療大肝癌的近期療效確切、安全性高，肝內(nèi)腫瘤單發(fā)是治療效果的獨(dú)立保護(hù)因素，而治療有效是PFS的獨(dú)立保護(hù)因素。