邸莎，王天鉻,2，逄冰，李敏

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100053； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetes retinopathy，DR)是糖尿病主要視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥之一，根據(jù)其嚴(yán)重程度可分為非增殖性DR和增殖性DR。數(shù)據(jù)分析顯示，2010年全球DR、增殖性DR和威脅視力的DR(嚴(yán)重的視網(wǎng)膜病變和視網(wǎng)膜黃斑水腫)分別占糖尿病患者的34.6%、7.0%和10.2%[1]。在我國(guó)45歲及以上人群中約有1 316萬(wàn)人存在DR，其中DR、非增殖性DR、增殖性DR分別占糖尿病患者總數(shù)的18.45%、15.06%和0.99%，且DR患病人數(shù)隨著糖尿病患者病程的延長(zhǎng)而增加；與城市地區(qū)糖尿病患者相比，我國(guó)農(nóng)村地區(qū)糖尿病患者患DR的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[2]。DR的患病率、致殘率較高，是成人失明的主要原因之一。DR的發(fā)生是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，如多種原因?qū)е碌募?xì)胞凋亡、白細(xì)胞淤滯、神經(jīng)元凋亡、內(nèi)皮細(xì)胞增殖，引起視網(wǎng)膜血管通透性增加、神經(jīng)退行性變、新生血管形成等，最終導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞[2-5]。早期診斷非增殖性DR可延緩DR的病情進(jìn)展?，F(xiàn)就DR發(fā)病機(jī)制及治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 DR的發(fā)病機(jī)制

1.1炎癥 糖尿病患者視網(wǎng)膜中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與炎癥介質(zhì)的平衡被打破，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，招募炎癥介質(zhì)，引起血管通透性增加、毛細(xì)血管無(wú)灌注、神經(jīng)退行性變、新生血管形成；此外，在炎癥環(huán)境下，異常白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，亦可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管損傷[3]。糖尿病患者的炎癥細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1β、IL-6和IL-8等]水平均顯著升高，且其表達(dá)水平與糖尿病的嚴(yán)重程度相關(guān)；同時(shí)，糖尿病患者的趨化因子(如單核細(xì)胞趨化蛋白1、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1α、巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β)水平也升高，而單核細(xì)胞趨化蛋白1水平升高可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管滲漏[4]。

黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附與糖尿病患者白細(xì)胞淤滯有關(guān)。糖尿病患者的白細(xì)胞黏附增加，如白細(xì)胞β2整合素(CD11a、CD11b、CD18)水平升高；同時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子(如細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1、選擇素)水平在糖尿病患者中也升高；白細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)導(dǎo)致毛細(xì)血管閉塞以及有害分子(如炎癥介質(zhì)、超氧化物)釋放，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞[5]。

此外，視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在維持視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其中包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。高血糖可激活小膠質(zhì)細(xì)胞，增加腫瘤壞死因子-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白1、VEGF分泌；而促炎細(xì)胞因子導(dǎo)致的炎癥與Müller細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的參與有關(guān)[5]。由此可見(jiàn)，長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致機(jī)體及局部視網(wǎng)膜細(xì)胞因子(包括炎癥因子、趨化因子等)水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而引起視網(wǎng)膜微血管和神經(jīng)損害，形成DR。

1.2氧化應(yīng)激 高血糖可打破氧化與抗氧化之間的平衡，增加氧化水平、減少抗氧化水平，導(dǎo)致氧化應(yīng)激[6]。氧化應(yīng)激可通過(guò)細(xì)胞焦亡、凋亡、自噬以及神經(jīng)退行性變導(dǎo)致炎癥、線粒體功能障礙和細(xì)胞死亡，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)、血管和視網(wǎng)膜組織損傷，其中，活性氧類(reactive-oxygen species，ROS)積累可損害組織以及視網(wǎng)膜血管，最終導(dǎo)致DR；長(zhǎng)期高糖環(huán)境主要通過(guò)蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途徑、多元醇途徑、己糖胺途徑以及晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end-products，AGEs)形成等引起氧化應(yīng)激[7]。氧化應(yīng)激與炎癥在糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中相互影響，發(fā)揮關(guān)鍵作用。

1.2.1PKC途徑 高血糖導(dǎo)致視網(wǎng)膜中的ROS水平升高，并經(jīng)過(guò)AGEs-AGEs受體、多元醇途徑，間接活化PKC；同時(shí)，高血糖還可導(dǎo)致二酰甘油水平升高，而二酰甘油是PKC的重要激活劑，二酰甘油-PKC途徑通過(guò)調(diào)節(jié)血管細(xì)胞通透性、細(xì)胞外基質(zhì)水平、細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成、細(xì)胞因子反應(yīng)以及白細(xì)胞黏附等導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)和功能改變[3,8]。此外，PKC還可通過(guò)增加煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活性導(dǎo)致ROS水平升高，并影響還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1、2、3亞型的組裝和激活[7,9]。

1.2.2多元醇途徑 多元醇途徑又稱山梨醇-醛糖還原酶途徑，是一種次要的葡萄糖代謝途徑，在視網(wǎng)膜病變中起關(guān)鍵作用。高血糖可通過(guò)多元醇途徑增加葡萄糖通量，而醛糖還原酶通過(guò)多元醇途徑將葡萄糖轉(zhuǎn)化為胞內(nèi)山梨醇，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞的滲透性損傷；山梨醇導(dǎo)致的滲透性損傷可增加神經(jīng)元凋亡以及膠質(zhì)纖維酸性蛋白-星形膠質(zhì)細(xì)胞衰減[7-8,10]。多元醇途徑中會(huì)產(chǎn)生果糖，而果糖可被磷酸化為果糖-3-磷酸，隨后果糖-3-磷酸又被分解為3-脫氧葡萄糖醛酮，果糖-3-磷酸和3-脫氧葡萄糖醛酮均是強(qiáng)糖基化劑，可導(dǎo)致AGEs形成；同時(shí)，多元醇途徑還可導(dǎo)致細(xì)胞還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸耗竭，影響還原型谷胱甘肽和一氧化氮的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致抗氧化失衡[7]。此外，多元醇途徑還是導(dǎo)致神經(jīng)和血管異常的唯一葡萄糖毒性機(jī)制[7-8,10]。

1.2.3己糖胺途徑 己糖胺生物合成途徑是一種營(yíng)養(yǎng)傳感途徑，可影響胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展。糖尿病代謝異?？梢鹧軆?nèi)皮細(xì)胞內(nèi)線粒體過(guò)氧化物過(guò)量產(chǎn)生，導(dǎo)致己糖胺途徑過(guò)度活化[4]。而己糖胺途徑的活化可刺激線粒體內(nèi)ROS的過(guò)量產(chǎn)生，加重氧化應(yīng)激[11]。此外，過(guò)度活化的己糖胺途徑還可阻斷高血糖誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和纖溶酶原激活因子抑制物轉(zhuǎn)錄增加[12]，但具體的基因轉(zhuǎn)錄機(jī)制目前尚不明確。

氧化應(yīng)激中積累的ROS一方面通過(guò)激活核因子κB、促分裂原活化的蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致促炎介質(zhì)產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)VEGF的表達(dá)；另一方面，PKC通過(guò)形成AGEs激活多元醇通路，產(chǎn)生VEGF，增加視網(wǎng)膜血管通透性及異常血管的形成[13-14]。同時(shí)，ROS還可引起線粒體酶的表觀遺傳變化，形成一種代謝記憶，即使控制血糖水平也不能緩解DR的癥狀[8]。此外，在視網(wǎng)膜細(xì)胞中，升高的ROS可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-9和基質(zhì)金屬蛋白-2的表達(dá)，導(dǎo)致線粒體膜電位損傷，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。

1.3腎素-血管緊張素系統(tǒng) 糖尿病患者視網(wǎng)膜中的腎素原、血管緊張肽原、血管緊張素Ⅱ、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、血管緊張素Ⅱ1型受體水平均顯著升高[16]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)可改變血管通透性，導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障破壞，最終導(dǎo)致DR。腎素原與其受體結(jié)合，通過(guò)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶2促進(jìn)VEGF產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障功能失調(diào)，其中，血管緊張素Ⅱ是引起糖尿病視網(wǎng)膜血管、神經(jīng)損害的主要因子：①血管緊張素Ⅱ通過(guò)增加細(xì)胞凋亡導(dǎo)致周細(xì)胞活力下降，從而使周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞脫離血管系統(tǒng)；②血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)增殖性DR患者的玻璃體生化指標(biāo)異常，包括VEGF升高、AGEs沉積、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和膠原水平升高等；③血管緊張素Ⅱ通過(guò)刺激血管緊張素Ⅱ1型受體激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，產(chǎn)生ROS，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷和死亡[3,16]。

1.4細(xì)胞因子

1.4.1VEGF VEGF是DR發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵因子，尤其是在增殖性DR、黃斑水腫發(fā)展中。缺氧時(shí)，視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞和色素上皮細(xì)胞表達(dá)VEGF，刺激血管生成并增加毛細(xì)血管通透性；VEGF可通過(guò)活化促分裂原活化的蛋白激酶促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)緊密連接蛋白磷酸化，從而增加血管通透性[5]。在DR發(fā)病機(jī)制中，VEGF的獨(dú)立通路逐漸被證實(shí)，其中，促紅細(xì)胞生成素是一種強(qiáng)效的由缺血誘導(dǎo)的血管生成因子，在增殖性DR VEGF獨(dú)立通路中發(fā)揮重要作用；此外，還可應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)方法探究VEGF的獨(dú)立通路[3]。

1.4.2AGEs 在高血糖狀態(tài)下，AGEs通過(guò)非酶糖基化反應(yīng)形成，而葡糖胺重排反應(yīng)產(chǎn)物的額外氧化和脫水反應(yīng)利于形成蛋白質(zhì)結(jié)合AGEs，且此種結(jié)合具有不可逆性[17]；此外，煙草、吸煙、飲食等也可產(chǎn)生AGEs。AGEs通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致視網(wǎng)膜周細(xì)胞丟失、內(nèi)皮功能障礙、血管炎癥、血管生成等。例如，AGEs與細(xì)胞外基質(zhì)中關(guān)鍵分子異常交聯(lián)可降低血管彈性，增加血管壁厚度和硬度；AGEs與其受體結(jié)合可激活下游信號(hào)通路，導(dǎo)致核因子κB核易位、生長(zhǎng)因子合成以及促炎細(xì)胞因子和黏附分子水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能紊亂；AGEs與其受體結(jié)合還可增加視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞通透性，導(dǎo)致血管滲漏以及血-視網(wǎng)膜屏障破壞[3-5,17]。

1.4.3促紅細(xì)胞生成素 促紅細(xì)胞生成素在視網(wǎng)膜缺血中具有神經(jīng)保護(hù)作用；同時(shí)，促紅細(xì)胞生成素還是一種缺血誘導(dǎo)蛋白，具有顯著的血管生成潛能，可促進(jìn)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF無(wú)關(guān)的血管生成[3,18]。促紅細(xì)胞生成素通過(guò)與其受體結(jié)合發(fā)揮促血管生成作用，該血管生成活性涉及多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、Janus激酶、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5等[19]。

1.4.4生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子 生長(zhǎng)激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子均可調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜內(nèi)皮前體細(xì)胞功能，在缺氧條件下促進(jìn)視網(wǎng)膜血管生成；胰島素樣生長(zhǎng)因子-1還可破壞血-視網(wǎng)膜屏障，增加視網(wǎng)膜血管通透性[3]。研究顯示，垂體自發(fā)性破壞或垂體切除術(shù)后，DR患者病情得到不同程度的改善[20]；而生長(zhǎng)抑素可抑制視網(wǎng)膜新生血管生成，并對(duì)神經(jīng)具有一定保護(hù)作用[21]。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，皮下注射奧曲肽(為天然生長(zhǎng)抑素的同系物)可延緩DR進(jìn)展，減少患者對(duì)激光治療的需求，同時(shí)可降低玻璃體積血率[22]。

2 DR的預(yù)防和治療

2.1DR的預(yù)防 臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)糖尿病患者及其家屬進(jìn)行DR相關(guān)知識(shí)教育，包括減少DR的可調(diào)控危險(xiǎn)因素、采取健康生活方式、規(guī)律鍛煉等。良好的自我管理(如健康飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng))以及正確服用藥物控制高血糖、高血壓，均可降低視力損傷性DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；此外，對(duì)DR可調(diào)控危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，也可降低DR的發(fā)生率及惡化風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于糖耐量受損的超重或肥胖個(gè)體，生活方式干預(yù)可降低視網(wǎng)膜微動(dòng)脈瘤的發(fā)生率；同時(shí)，還應(yīng)保持良好的心情[23-26]。

2.2DR的治療

2.2.1控制代謝紊亂

2.2.1.1控制血糖 高血糖可引起機(jī)體一系列生化改變，最終導(dǎo)致DR發(fā)生。DR惡化與糖尿病病程長(zhǎng)、血糖控制不佳、高血壓等因素有關(guān)，多數(shù)證據(jù)支持血糖大幅度、快速下降與DR早期惡化有關(guān)[27]。糖尿病控制及并發(fā)癥研究、英國(guó)前瞻性糖尿病研究均證明，嚴(yán)格控制血糖可降低DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22，28]。糖化血紅蛋白每降低1%，DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低30%～40%，且效果可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間(代謝記憶)[29]。然而，糖尿病與血管疾病試驗(yàn)顯示，積極控制血糖并不能顯著影響2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展[30]。退伍軍人糖尿病試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，經(jīng)過(guò)5年隨訪發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化血糖控制對(duì)改善視網(wǎng)膜病變并無(wú)顯著益處[31]。以上研究結(jié)果存在差異的原因可能與人群差異、隨訪時(shí)間及治療時(shí)間有關(guān)。但值得注意的是，與應(yīng)用常規(guī)降糖治療方案相比，應(yīng)用強(qiáng)化降糖治療方案的糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展率降低，因此不能排除強(qiáng)化血糖控制的延遲益處[32-33]。與其他口服降糖藥相比，二甲雙胍可降低青光眼和DR的發(fā)生率，尤其對(duì)青光眼有保護(hù)作用[34]。另有臨床試驗(yàn)顯示，索馬魯肽可顯著降低DR患者的糖化血紅蛋白水平，但也增加了DR的發(fā)生率[35]。

2.2.1.2控制血壓 高血壓是DR的一個(gè)重要且可改變的危險(xiǎn)因素。收縮壓每增加10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，早期DR風(fēng)險(xiǎn)則增加約10%，增殖性DR風(fēng)險(xiǎn)增加15%，而嚴(yán)格血壓控制可使2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低約33%、視力提高約50%，需要激光治療的患者減少約33%[28]。一些降壓藥(如腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑)，除可降低血壓外，還具有其他作用。有研究表明，賴諾普利可降低視網(wǎng)膜病變和增殖性DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[36]。然而，另有試驗(yàn)顯示，坎地沙坦可降低1型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)延緩2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展[37-39]。關(guān)于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的研究顯示，依那普利和氯沙坦均可顯著降低1型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，這一結(jié)果與研究期間患者血壓的變化無(wú)關(guān)[40]。由此可見(jiàn)，與其他降壓藥相比，針對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物在降低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)勢(shì)顯著。

2.2.1.3調(diào)節(jié)血脂 血脂異常也可能在DR發(fā)病機(jī)制中起一定作用。有研究表明，視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度與三酰甘油水平升高有關(guān)，且與高密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[41]。非諾貝特干預(yù)及降低糖尿病事件試驗(yàn)表明，非諾貝特可使因激光治療損害視力的2型糖尿病患者DR的發(fā)生率降低31%[42]。表明非諾貝特還可通過(guò)其他未知機(jī)制發(fā)揮作用，如非諾貝特的舒張血管、抗炎、抗細(xì)胞凋亡作用[43]。有研究顯示，與單純應(yīng)用辛伐他汀治療相比，非諾貝特聯(lián)合辛伐他汀治療可延緩DR進(jìn)展[44-45]。丹麥一項(xiàng)針對(duì)62 716例糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，在確診DR前應(yīng)用他汀類藥物可顯著降低DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[46]。另有數(shù)據(jù)顯示，服用2年降脂藥物的2型糖尿病患者發(fā)生非增殖性DR、增殖性DR或黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)行玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物、激光治療或玻璃體切割術(shù)的患者也隨之減少[45]。

2.2.2抗VEGF治療 抗VEGF藥物主要包括貝伐單抗、阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普等，可用于各種原因?qū)е碌狞S斑水腫及眼底新生血管性疾病的治療。而哌加他尼鈉為選擇性VEGF抑制劑，可與細(xì)胞外VEGF165結(jié)合，抑制其活性，并阻礙其與VEGF受體結(jié)合，抑制新生血管生成[47]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較232例增殖性DR患者行玻璃體內(nèi)注射阿柏西普與應(yīng)用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療的療效，結(jié)果顯示，用藥52周后，接受阿柏西普治療的患者視力顯著改善；52周時(shí)，30例增殖性DR患者發(fā)展為黃斑水腫，12例接受阿柏西普治療的患者發(fā)展為黃斑水腫[48]。玻璃體腔內(nèi)注射術(shù)的罕見(jiàn)不良反應(yīng)之一是眼內(nèi)炎，頻繁注射導(dǎo)致眼內(nèi)炎的發(fā)生率增加[5]。

2.2.3激光治療 目前激光治療仍是眼科治療威脅視力性DR的主要方法。激光治療可預(yù)防視力喪失，但會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。激光治療DR的方法包括兩種：①全視網(wǎng)膜光凝治療，治療增殖性DR；②激光光凝治療，治療糖尿病視網(wǎng)膜水腫的黃斑(局灶性或格柵樣)。全視網(wǎng)膜光凝是指使用激光燒傷視網(wǎng)膜，保留中央黃斑，導(dǎo)致已生成的視網(wǎng)膜新生血管減少并抑制DR進(jìn)展。DR研究與早期治療DR研究均將全視網(wǎng)膜光凝作為增殖性DR的主要治療方法，其中DR研究中納入1 758例增生性DR患者，應(yīng)用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)治療后，患者5年以上嚴(yán)重視力喪失的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%；早期治療DR研究中則納入3 711例病變較輕的DR患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期使用全視網(wǎng)膜光凝術(shù)可顯著降低患者進(jìn)展為高危DR的風(fēng)險(xiǎn)[22]。

2.2.4局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療 目前糖皮質(zhì)激素改善黃斑水腫的機(jī)制尚不明確，可能的機(jī)制包括糖皮質(zhì)激素可穩(wěn)定、重構(gòu)血-視網(wǎng)膜屏障以及收縮毛細(xì)血管、下調(diào)VEGF的表達(dá)。目前用于治療黃斑水腫的糖皮質(zhì)激素主要包括曲安奈德、磷酸地塞米松和醋酸氟輕松。糖皮質(zhì)激素的抗炎作用可影響血管的滲漏及生成，而糖皮質(zhì)激素的抗炎作用包括阻斷細(xì)胞因子產(chǎn)生、抑制VEGF-A誘導(dǎo)的白細(xì)胞黏附；糖皮質(zhì)激素還可直接下調(diào)VEGF-A表達(dá)，增加緊密連接蛋白的產(chǎn)生并減少其磷酸化；此外，糖皮質(zhì)激素還具有神經(jīng)保護(hù)作用[49]。

2.2.5玻璃體切除手術(shù)治療 持續(xù)性玻璃體積血和牽引性視網(wǎng)膜脫離是晚期視網(wǎng)膜病變的致盲并發(fā)癥，主要通過(guò)玻璃體切割術(shù)治療。玻璃體切割術(shù)可降低視網(wǎng)膜新生血管以及黃斑水腫的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)增加虹膜新生血管和白內(nèi)障發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。研究顯示，對(duì)于1型糖尿病合并嚴(yán)重玻璃體積血的患者，早期行玻璃體切割術(shù)(1～6個(gè)月內(nèi))較晚期行玻璃體切割術(shù)(1年)更有可能獲得理想的視力結(jié)果，但對(duì)2型糖尿病患者是否也有此種益處還未見(jiàn)報(bào)道[50-51]。此外，玻璃體切割術(shù)也可用于不能接受激光治療的糖尿病黃斑水腫患者[52]。

2.2.6其他治療 阿司匹林、PKC抑制劑、羥苯磺酸鈣等口服藥也均可有效抑制DR早期病變[53]?？筕EGF藥物可阻止甚至逆轉(zhuǎn)增殖性DR和黃斑水腫，其通過(guò)注射入玻璃體而發(fā)揮作用，可減輕全身的不良反應(yīng)[3]。此外，基因改變也是治療DR的一種有效手段，主要通過(guò)基因置換、修飾等方式改變致病基因，即用正常核苷酸序列替代DR患者病變細(xì)胞中缺陷基因中的核苷酸序列[53]。

3 小 結(jié)

近年來(lái)糖尿病患者逐年增加，其并發(fā)癥患病人群也隨之增加。微血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死、致殘的主要原因之一。其中，DR是導(dǎo)致發(fā)達(dá)國(guó)家成人失明的首要原因，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療DR的手段主要包括控制代謝紊亂、抗VEGF、激光、糖皮質(zhì)激素以及手術(shù)治療等，但均具有局限性和不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療DR臨床療效確切，可減輕患者癥狀、延緩疾病進(jìn)展。未來(lái)，中西醫(yī)結(jié)合治療DR可進(jìn)一步提高臨床療效，同時(shí)，還應(yīng)積極探索療效確切的中藥在防治DR中的作用機(jī)制。