陸愛民，童有福，趙艷

(青海省心腦血管病專科醫(yī)院 a.冠心病二科，b.檢驗科，西寧 810000)

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)指除冠狀動脈痙攣、擴張及瓣膜病等因素外，經(jīng)冠狀動脈造影術未發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病，但遠端血流灌注延遲的現(xiàn)象[1]。研究表明，CSF可誘發(fā)心絞痛、急性心肌梗死、惡性心律失常，嚴重者可致心臟性猝死，嚴重威脅人類的生命健康[2-3]。有資料顯示，CSF是冠心病早期表現(xiàn)，發(fā)病機制可能與動脈粥樣硬化、血液成分異常、炎癥反應等相關[4]。青海地處高海拔地區(qū)，其獨特的生態(tài)環(huán)境、多元化遺傳背景等因素致使高原人群長期低氧代償，紅細胞、血小板等血液成分高于平原地區(qū)，血液黏稠度增加，因此抗凝治療尤為重要[5]。利伐沙班最早應用于關節(jié)置換術后、非瓣膜性心房顫動腦卒中及肺栓塞的治療，近年已被歐盟批準應用于成人急性冠狀動脈綜合征患者動脈粥樣硬化血栓及穩(wěn)定型冠狀動脈疾病的治療，成人劑量為5 mg/d，其主要特異性抑制血漿Ⅹa因子活性，阻止內、外源性凝血活化，進而抑制血栓形成及擴展，廣泛應用于急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定型冠狀動脈疾病等，可大大降低心臟不良事件的發(fā)生風險[6-7]。目前，關于高海拔地區(qū)采用利伐沙班治療CSF及對凝血功能、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)影響的研究較少見報道。本研究主要探討利伐沙班對CSF患者凝血功能及CRP的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2020年8月青海省心腦血管病?？漆t(yī)院收治的200例CSF患者為研究對象，按照用藥不同分為3組：對照組66例，其中男34例、女32例，年齡34～54歲，平均(42.2±6.3)歲；病程1～6年，平均(4.1±1.0)年。觀察1組67例，其中男38例、女29例，年齡35～55歲，平均(42.3±6.7)歲；病程1～6年，平均(4.1±1.0)年。觀察2組67例，其中男35例、女32例，年齡35～54歲，平均(42.5±6.3)歲；病程1～7年，平均(4.2±1.1)年。3組患者心肌梗死溶栓(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級均為1級，臨床適應證相同，且性別、年齡及病程比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究獲得青海省心腦血管病?？漆t(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查批準，且患者均簽署了知情同意書。

1.2診斷標準 采用TIMI血流計幀法判定冠狀動脈造影結果[8]。以每秒30幀的攝片速度采集圖像，計算機輔助定量冠狀動脈造影系統(tǒng)，記錄造影劑從進入某支冠狀動脈至遠端標記處幀數(shù)。當造影劑接近完全充盈冠狀動脈起始部，可見造影劑向前運動時定義為第一幀；當造影劑到達遠端分支，且解剖標志顯影時定義為第二幀。以冠狀動脈血流速度在已公布的血管流速2個標準差內為正常流速，當冠狀動脈血流速度標準差>2時，判定為CSF。

1.3納入與排除標準 納入標準：①符合上述診斷標準且對本研究所用藥物無過敏者；②經(jīng)影像學檢查冠狀動脈未見明顯狹窄且不合并冠狀動脈異常擴張、冠狀動脈血栓、冠狀動脈瘤等疾病者。排除標準：①伴有心瓣膜病、擴張型心肌病、慢性肺源性心臟病等心功能不全者；②伴有繼發(fā)性高血壓、外周血管疾病、重度貧血、既往腦出血及腦梗死等病史者；③嚴重營養(yǎng)不良、凝血功能異常或存在溝通障礙者；④伴有嚴重三支血管病變或左主干需要冠狀動脈旁路移植者；⑤既往有酗酒史、藥物濫用史或中途退出研究者。

1.4方法 對照組采用阿司匹林片(江西制藥有限責任公司生產(chǎn)，批號：160322)100 mg+阿托伐他汀鈣片(美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：161227)20 mg治療。觀察1組采用利伐沙班(德國Bayer Pharma AG生產(chǎn)，批號：161205)15 mg+阿托伐他汀鈣片20 mg治療。觀察2組采用利伐沙班15 mg+阿司匹林100 mg+阿托伐他汀鈣片20 mg治療。每組藥物均為每日1次，7 d為1個療程，共治療3個療程。

1.5觀察指標

1.5.1血流變化 采用校正TIMI血流法，通過冠狀動脈造影時造影劑到達遠端血管時TIMI血流幀計數(shù)法(thrombolysis in myocardial infarction frame count，TFC)評價冠狀動脈的血流速度。平均TFC=(左前降支校正TFC+左回旋支TFC+右冠狀動脈TFC)/3。

1.5.2血液指標 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血12 mL，均分為3份分別置于含檸檬酸鈉、抗凝素1、抗凝素2離心管中，于-70 ℃條件下保存?zhèn)溆?。①凝血功能指標：將含有檸檬酸鈉的離心管以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心10 min后分離血漿，使用C2000-A全自動血凝分析儀(廈門海菲生物技術股份有限公司)測定凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)。②血脂代謝指標：將含有抗凝素1的離心管以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心10 min后分離上層血清，采用日立全自動生化儀(北京普爾偉業(yè)生物科技有限公司)檢測三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。③CRP：將含有抗凝素2的離心管以離心半徑8 cm、3 000 r/min離心15 min后分離上層血清，使用Attune NxT流式細胞儀(北京昊諾斯科技有限公司)測定CRP水平。

1.5.3不良反應發(fā)生情況 醫(yī)護人員記錄治療過程中每組患者牙齦出血、缺血性腦卒中、黑便、皮下淤血的發(fā)生情況。

2 結 果

2.13組血流變化指標比較 治療后，3組各項血流變化指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，觀察1組和觀察2組左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠狀動脈TFC、平均TFC均低于對照組(P<0.05)，且觀察2組左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠狀動脈TFC、平均TFC低于觀察1組(P<0.05)，見表1。

表1 3組CSF患者血流變化指標比較

2.23組凝血功能比較 PT、APTT、TT治療前后的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，不考慮測量時間，各指標組間的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，各指標組間和時點間均存在交互作用(P<0.01)。治療后，3組PT、APTT、TT均增加，觀察 1組和觀察2組PT、APTT、TT均長于對照組(P<0.05)，且觀察2組PT、APTT、TT均長于觀察1組(P<0.05)。見表2。

2.33組血脂代謝情況比較 TG、HDL-C、LDL-C治療前后的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，不考慮測量時間，各指標組間的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，各指標組間和時點間均存在交互作用(P<0.01)。治療后，3組TG、LDL-C均降低，且觀察1組和觀察2組TG、LDL-C低于對照組(P<0.05)，觀察2組低于觀察1組(P<0.05)；3組HDL-C均升高，且觀察1組和觀察2組HDL-C高于對照組(P<0.05)，觀察2組高于觀察組1。見表3。

2.43組CRP水平比較 CRP治療前后的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，不考慮測量時間，組間的主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)。治療后，3組CRP水平均降低，且觀察2組CRP水平低于觀察1組、對照組(P<0.05)，觀察1組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.53組不良反應發(fā)生率比較 治療后，3組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.215，P=0.330)，見表5。

表2 3組CSF患者凝血功能指標比較

表3 3組CSF患者血脂代謝情況比較

表4 3組CSF患者CRP水平比較

表5 3組CSF患者不良反應發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

CSF臨床主要表現(xiàn)為反復心悸、胸悶等癥狀，部分患者還可能出現(xiàn)心律失常、心肌梗死等嚴重不適，發(fā)作可能持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘[9-10]。研究顯示，冠狀動脈自身因素、慢性炎癥反應及氧化應激反應、血細胞成分異常等均可誘發(fā)CSF[11-12]。有報道顯示，心電圖表現(xiàn)為QRS波的CSF患者發(fā)生嚴重心律失常及致死性心臟事件的風險較高[13]。徐少華等[14]認為，炎癥反應可介導CSF誘發(fā)動脈粥樣硬化過程，內皮功能障礙可能誘發(fā)炎癥相關因子異常，進而增加血液黏度，誘發(fā)CSF。

鑒于前期臨床觀察及青海地區(qū)特殊環(huán)境，抗凝藥物劑量大于平原地區(qū)，目前關于高海拔地區(qū)增加利伐沙班劑量對CSF患者血流變化的影響較少見報道。本研究將利伐沙班聯(lián)合方案應用于CSF，結果顯示，觀察1組和觀察2組左前降支校正TFC、左回旋支TFC、右冠狀動脈TFC、平均TFC均低于對照組，且觀察2組低于觀察1組，提示利伐沙班可有效改善CSF患者血流狀態(tài)，促進血液流通。本研究中觀察2組平均TFC最低，與邱敏等[15]的研究結論類似，推測與藥物協(xié)同作用有關：阿司匹林可通過減少血栓素A2合成抑制血小板聚集，阿托伐他汀鈣片可阻斷血清中膽固醇合成，三者共同作用于CSF，改善血流狀態(tài)，降低心血管疾病的發(fā)生風險[16-17]。

研究顯示，利伐沙班可高度選擇及競爭性抑制游離型、結合型Ⅹa因子及凝血酶原活性，以劑量-依賴方式延長APTT、PT[18-19]。PT可間接反映血管內皮細胞損傷情況，本研究結果顯示，觀察2組PT、APTT、TT最長，表明利伐沙班可有效改善CSF患者血液黏稠度，降低動脈粥樣硬化血栓的發(fā)生風險。血脂代謝情況是反映CSF患者臨床療效的重要指標之一，血脂水平升高易誘發(fā)血流動力學改變，增加血液黏度，進而減緩局部血流流動，增加血栓形成風險。本研究通過檢測血脂代謝相關指標顯示，觀察2組TG、LDL-C最低，HDL-C最高，提示利伐沙班聯(lián)合方案有助于改善CSF患者血脂代謝情況。機體受到感染或組織損傷時，血漿中的CRP急劇上升，與炎癥反應密切相關。有資料顯示，CSF與早期冠狀動脈粥樣硬化密切相關，而CRP是心血管疾病的主要發(fā)病因子，因此改善CRP水平是臨床治療CSF的方向之一[20-21]。本研究結果顯示，治療后觀察1組和觀察2組CRP水平均低于對照組，提示利伐沙班片+阿司匹林片+阿托伐他汀鈣片治療方案可降低CRP水平，改善CSF患者臨床癥狀。此外，本研究3組總不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，提示利伐沙班聯(lián)合方案在保證療效的同時安全性較好。

綜上所述，利伐沙班聯(lián)合方案應用于CSF患者可改善機體血液黏稠情況，降低CRP水平及不良反應發(fā)生率，安全性高。但由于本研究的樣本量較少，且研究時間有限，相關研究結論還有待大樣本、多中心的臨床試驗進一步驗證。