王恒 馬驍

(河南師范大學(xué)體育學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453007)

全世界每年有超過(guò)990萬(wàn)例新的阿爾茨海默病(AD)患者產(chǎn)生，全球AD患病率每20年幾乎翻一番，其中大部分增長(zhǎng)發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家〔1〕。由于AD導(dǎo)致的醫(yī)療保健和收入損失的總成本每年高達(dá)人民幣約5 175億元(810億美元)，預(yù)計(jì)到2030年將增加到人民幣約12.7萬(wàn)億(2萬(wàn)億美元)〔1〕。經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，在2025年如果治療能使AD的發(fā)病時(shí)間延遲5年，那么AD的患病率和相關(guān)醫(yī)療保健費(fèi)用在接下來(lái)的25年內(nèi)將減少約40%〔2〕。

有研究證明AD臨床藥物試驗(yàn)的失敗率為99.6%,說(shuō)明目前對(duì)AD疾病治療沒(méi)有取得有效方法〔3，4〕，并且腦病理學(xué)研究得出AD可能是不可逆的〔5〕。因此如何預(yù)防或控制老年人認(rèn)知能力下降是目前研究的熱點(diǎn)。

輕度認(rèn)知障礙(MCI)是健康老齡化與AD之間的一種過(guò)渡狀態(tài)，是研究人員和臨床醫(yī)生公認(rèn)的干預(yù)和延緩AD發(fā)展的“窗口”，而且MCI全球患病率在9.6%～21.6%，被認(rèn)為是AD的前兆，所以研究認(rèn)知下降尤為重要〔6～8〕。

鑒于MCI患AD的風(fēng)險(xiǎn)特別高，因此針對(duì)改善認(rèn)知健康、防止或延緩認(rèn)知能力進(jìn)一步下降的早期干預(yù)是MCI患者的治療目標(biāo)。如何篩選MCI患者及干預(yù)后的評(píng)估將會(huì)對(duì)MCI患者的治療產(chǎn)生很大影響。本文對(duì)MCI與體育鍛煉干預(yù)效果的認(rèn)知評(píng)估進(jìn)行綜述，為達(dá)到推遲AD的發(fā)展提供理論指導(dǎo)。

1 MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)與認(rèn)知評(píng)估

1.1MCI診斷標(biāo)準(zhǔn) MCI最初的解釋是認(rèn)知功能衰退，被稱為“衰老相關(guān)的認(rèn)知衰退”和“認(rèn)知障礙，沒(méi)有癡呆”〔9,10〕；另一個(gè)重要的概念是臨床癡呆評(píng)定(CDR)0.5，被稱為“可疑的AD”〔11〕。根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷，0.5的CDR具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：(1)輕度部分健忘，能回憶起部分事件;(2)完全正確定向;(3)獨(dú)立能力存在輕微損害；(4)對(duì)家庭生活、愛(ài)好或興趣影響很小;(5)日常生活的基本活動(dòng)不受影響。有研究人員提倡使用CDR來(lái)作為認(rèn)知障礙的概念，認(rèn)為MCI是早期AD的表現(xiàn)，沒(méi)有必要再把MCI作為AD的獨(dú)立實(shí)體〔12〕。

美國(guó)有學(xué)者于1988年提出了MCI術(shù)語(yǔ)一詞，該術(shù)語(yǔ)成為目前常用的命名法，并于1999年第一次制定了MCI臨床標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有記憶減退的事實(shí)(有家屬或知情者證實(shí))；(2)客觀檢查存在與年齡和受教育程度不相符的記憶損害；(3)總體認(rèn)知功能正常；(4)日常生活不受影響；(5)不符合癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)〔13〕。以上5個(gè)方面說(shuō)明MCI患者的社會(huì)職能或日常生活功能未受影響，這種疾病是一種介于正常老化與輕度AD之間的一種臨床狀態(tài)。

在Petersen等〔14,15〕提出概念之后，又有學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步提出不同的MCI亞型，包括單域遺忘型MC(ISD-aMCI)，主要表現(xiàn)為通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試存在記憶功能受損，但是其他認(rèn)知功能未受損傷；多域遺忘型MCI(MD-aMCI)，除累及記憶認(rèn)知區(qū)域外，還存在其他一項(xiàng)或多項(xiàng)認(rèn)知區(qū)域受損(如語(yǔ)言、執(zhí)行功能、視覺(jué)空間能力)；單域非遺忘型 MCI(SD-naMCI)，即受損認(rèn)知區(qū)域集中在語(yǔ)言或計(jì)算區(qū)域，但是記憶功能正常；多域非遺忘型 MCI(MD-naMCI)，表現(xiàn)為存在多個(gè)認(rèn)知區(qū)域受損但記憶功能正?！?4，15〕。

MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，沒(méi)有固定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而且不同研究者對(duì)MCI診斷也有一定差異，甚至還通過(guò)自身經(jīng)驗(yàn)自制了一些診斷標(biāo)準(zhǔn)。還有研究者建議修改臨床前到出現(xiàn)臨床癥狀期間 MCI 和AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議將與 AD具有相關(guān)特性的生物標(biāo)志物納入診斷標(biāo)準(zhǔn)中〔16〕。

AD、MCI關(guān)鍵特點(diǎn)是記憶障礙，AD協(xié)會(huì)(NIA-AA)研究所提出的臨床標(biāo)準(zhǔn)和研究建議區(qū)分了AD與MCI〔17〕。臨床標(biāo)準(zhǔn)為：(1)認(rèn)知產(chǎn)生變化(患者、家人或臨床醫(yī)生的報(bào)告)；(2)一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域發(fā)生相對(duì)于個(gè)體年齡和教育程度不相符的損害；(3)功能獨(dú)立性(需要花費(fèi)更多時(shí)間或執(zhí)行效率較低)；(4)沒(méi)有AD。因此，原始和較新臨床標(biāo)準(zhǔn)之間的主要區(qū)別在于個(gè)體不必具有記憶障礙以滿足由于AD導(dǎo)致的MCI標(biāo)準(zhǔn)。這些較新的指南還指出，MCI的臨床診斷還應(yīng)包括臨床評(píng)估，以確認(rèn)個(gè)體認(rèn)知障礙可能來(lái)自AD病因(如AD家族史，排除其他可能的原因)。

2013年美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)，在其“精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)”第五版中〔18〕，運(yùn)用“輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙(NCD)”來(lái)描述MCI。臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)具有一個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的認(rèn)知能力下降的事實(shí)(從患者、家人、臨床醫(yī)生的報(bào)告或客觀測(cè)試中獲得)；(2)保持功能獨(dú)立；(3)在遺忘發(fā)生之前認(rèn)知障礙一般不會(huì)發(fā)生；(4)認(rèn)知缺陷，無(wú)法更好地解釋另一種情況(如抑郁)；(5)沒(méi)有AD。這些標(biāo)準(zhǔn)與NIA-AA研究不同，由于是臨床前AD的特征，不是MCI獨(dú)特的特性，該標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)包括確定認(rèn)知缺陷潛病因的第二個(gè)診斷步驟(如AD、額顳葉AD、血管疾病、創(chuàng)傷性腦傷害、藥物濫用)。盡管這些是最新的標(biāo)準(zhǔn)，但MCI這個(gè)術(shù)語(yǔ)在研究和臨床醫(yī)學(xué)中仍占主導(dǎo)地位。對(duì)于確診的 MCI患者，如何有效提高認(rèn)知功能，找到治療方法迫在眉睫。所以梳理與總結(jié)MCI的特點(diǎn)，有利于其臨床(研究被試)篩選標(biāo)準(zhǔn)的確定及干預(yù)效果評(píng)估研究。

1.2MCI認(rèn)知行為評(píng)估及其影響

1.2.1MCI患病率差異研究 MCI的患病率評(píng)估差異很大，有研究對(duì)35項(xiàng)MCI患病率的調(diào)查報(bào)告發(fā)現(xiàn)，MCI患病率為3%～42%，該調(diào)查對(duì)象來(lái)自多個(gè)國(guó)家，并且有的研究把年齡作為一個(gè)研究參數(shù)，因調(diào)查對(duì)象的年齡較輕所以患病率較低，還有因?yàn)椴煌恼{(diào)查標(biāo)準(zhǔn)，最終導(dǎo)致不同的患病率〔19,20〕。也有對(duì)MCI的患病率進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)臨床研究的樣本量高于社區(qū)研究的樣本量，由于樣本量的多少最終導(dǎo)致發(fā)病率評(píng)估的差異〔21,22〕。每年有10%～15%的MCI患者進(jìn)展為AD，而健康老人群體只有1%～2%進(jìn)展為AD〔23,24〕。所以梳理MCI患者的評(píng)估措施，有利于對(duì)老年人認(rèn)知健康的判斷及MCI患者的篩選。

1.2.2MCI行為評(píng)估發(fā)展 在日常診斷過(guò)程中，醫(yī)生常使用認(rèn)知篩選措施，如簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)作為臨床實(shí)踐認(rèn)知障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是，MMSE缺乏檢測(cè)MCI的敏感性〔25〕，且MoCA不足以確定受影響的特定認(rèn)知域以確定MCI亞型〔26〕，MoCA有3個(gè)版本，而第一版測(cè)試被媒體在2018年1月發(fā)布，為了防止患者熟悉測(cè)試項(xiàng)目，臨床醫(yī)生建議不使用這個(gè)版本。

更全面的認(rèn)知評(píng)估方法應(yīng)涉及神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，一般進(jìn)行90～180 min。通常包括執(zhí)行功能、注意力、記憶、語(yǔ)言和視覺(jué)空間等技能的測(cè)量。對(duì)MCI的診斷，是對(duì)患者認(rèn)知領(lǐng)域內(nèi)的某一認(rèn)知損傷，運(yùn)用多種測(cè)試進(jìn)行評(píng)估，如對(duì)老年人的情景記憶進(jìn)行評(píng)估，如果多個(gè)測(cè)驗(yàn)結(jié)果都一致判斷其情景記憶有損傷，即可診斷為MCI患者。有研究發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)比例健康老年人在測(cè)試中，在一次某一單項(xiàng)測(cè)試的比值低于閾值，然后把這些健康老年人歸類(lèi)到MCI老年人〔27,28〕，這些測(cè)試本身的失誤會(huì)導(dǎo)致MCI的誤診率升高，以往研究和臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損傷存在很大的可變性，重要是目前沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，還有一些研究根據(jù)年齡、教育程度、地域等的不同在標(biāo)準(zhǔn)差的基礎(chǔ)上加減1.5或加減1，最終導(dǎo)致的結(jié)果是MCI的檢出率差別也很大〔28〕。診斷環(huán)節(jié)的不一致性不僅導(dǎo)致MCI的檢出率變化很大，還會(huì)導(dǎo)致干預(yù)模型變化很大，對(duì)體育干預(yù)的方法研究有很大影響。

同樣未能將患者的醫(yī)療史和心理治療史考慮在鑒別診斷中，也可能導(dǎo)致MCI的錯(cuò)誤分類(lèi)。如患者因手術(shù)后出現(xiàn)短暫的記憶下降，但沒(méi)有繼續(xù)下降，這種記憶力下降是因?yàn)槭中g(shù)過(guò)程中缺氧引起的海馬損傷的記憶障礙可能被誤認(rèn)為是臨床前AD，這些誤診的MCI群體在以后的干預(yù)過(guò)程中，可能出現(xiàn)“恢復(fù)正?！钡母弑嚷省?9〕，同樣對(duì)體育干預(yù)研究效果的評(píng)估產(chǎn)生影響。關(guān)于MCI評(píng)估的另一個(gè)爭(zhēng)議是主觀關(guān)注的標(biāo)準(zhǔn)，MCI記憶力問(wèn)題的不可靠性已通過(guò)研究證實(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)MCI患者主觀判斷的記憶程度與實(shí)際記憶表現(xiàn)之間的差別很大〔30，31〕，最容易低估實(shí)際損傷的程度，最終導(dǎo)致記憶力的評(píng)估出現(xiàn)偏差〔32〕。這導(dǎo)致許多研究者質(zhì)疑把記憶力作為核心要素來(lái)判斷MCI患者運(yùn)用于臨床標(biāo)準(zhǔn)的可靠性。

2 體育鍛煉對(duì)MCI患者干預(yù)效果評(píng)估分析

2.1體育鍛煉干預(yù)對(duì)MCI患者認(rèn)知功能影響

2.1.1體育鍛煉干預(yù)的發(fā)展及優(yōu)勢(shì) 藥理學(xué)和非藥理學(xué)療法是MCI群體認(rèn)知功能的主要治療方法。由于藥理學(xué)治療對(duì)MCI患者認(rèn)知的治療機(jī)制存在不確定性〔33〕，因此越來(lái)越多的研究倡導(dǎo)用非藥物學(xué)方法延遲MCI認(rèn)知功能衰退〔34〕。

體育鍛煉是一種在整個(gè)生命周期中提升認(rèn)知功能和改善大腦健康的潛在有效方法〔35～37〕。一組隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供了一致的證據(jù)，證明運(yùn)動(dòng)對(duì)改善社區(qū)居住健康老年人認(rèn)知功能的影響〔38,39〕?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，越來(lái)越多的學(xué)者使用體育鍛煉的手段來(lái)延遲MCI患者認(rèn)知下降〔38,40～45〕。

根據(jù)MCI的特征，即要進(jìn)展為AD，必須具有足夠嚴(yán)重干擾日常生活的認(rèn)知缺陷，因此，在進(jìn)入AD之前，患者將經(jīng)歷更大程度的認(rèn)知衰退，這會(huì)讓患者在相對(duì)良好的認(rèn)知健康方面有更多的時(shí)間提高個(gè)體的認(rèn)知功能水平，該理論來(lái)自認(rèn)知儲(chǔ)備概念〔46〕，該概念解釋了MCI患者神經(jīng)病理學(xué)和認(rèn)知功能水平之間的差異。已有研究證明早期與中期因素，進(jìn)行長(zhǎng)期體育鍛煉，增加認(rèn)知儲(chǔ)備并耐受更高水平的神經(jīng)病理，同時(shí)保持其認(rèn)知功能不降低〔46〕。這從另一個(gè)角度解釋了MCI患者通過(guò)體育鍛煉可起到認(rèn)知功能儲(chǔ)備的作用，從而提高認(rèn)知功能。

大量研究指出，體育鍛煉可降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔47，48〕或延緩進(jìn)展〔49〕，有研究推測(cè)，如果AD的發(fā)病延遲幾年，那么隨著時(shí)間的推移對(duì)人口的影響可能會(huì)非常顯著，通過(guò)延遲2年的進(jìn)展，可減少1 800萬(wàn)例AD患者〔50,51〕。在患者沒(méi)有診斷為AD之前對(duì)患者進(jìn)行的干預(yù)可產(chǎn)生積極的影響。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，與藥物干預(yù)相比，運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)MCI患者認(rèn)知能力具有一定程度的改善作用〔52,53〕。因此，體育鍛煉干預(yù)應(yīng)該會(huì)對(duì)老年人認(rèn)知障礙或AD產(chǎn)生積極影響，未來(lái)將可能會(huì)成為一種有效的治療手段。

2.1.2體育鍛煉干預(yù)手段的爭(zhēng)論 有研究發(fā)現(xiàn)，只有一小部分的研究結(jié)果證明體育鍛煉能改善MCI患者整體認(rèn)知功能，大部分的研究結(jié)果證明體育鍛煉對(duì)MCI患者整體認(rèn)知功能沒(méi)有顯著相關(guān)性〔54〕；另一個(gè)匯集了認(rèn)知子域(即記憶和執(zhí)行功能)同樣發(fā)現(xiàn)只有小部分研究結(jié)果顯示體育鍛煉改善MCI患者執(zhí)行功能，同樣大部分研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉與MCI患者執(zhí)行功能沒(méi)有顯著相關(guān)性〔55〕；但是另一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，體育鍛煉對(duì)MCI患者認(rèn)知改善方面，在其評(píng)估的8項(xiàng)研究中有7項(xiàng)報(bào)告至少有一個(gè)認(rèn)知結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔56〕；也有學(xué)者對(duì)體育鍛煉干預(yù)對(duì)某一領(lǐng)域進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)〔41,55,57～59〕，通過(guò)體育干預(yù)提高M(jìn)CI患者的執(zhí)行功能;另一項(xiàng)研究表明，體育鍛煉延遲MCI患者的認(rèn)知能力下降〔60〕；Paillard-Borg等〔61〕進(jìn)一步確定了運(yùn)動(dòng)對(duì)延遲老年AD發(fā)病一年的長(zhǎng)期影響。

2.2不同評(píng)估措施對(duì)體育鍛煉干預(yù)效果的影響 體育鍛煉干預(yù)對(duì)MCI患者的神經(jīng)和認(rèn)知有顯著的促進(jìn)作用〔52〕，如Baker等〔43〕對(duì)患有遺忘型MCI的33例患者隨機(jī)分配到有氧訓(xùn)練和拉伸對(duì)照組，4次/w，干預(yù)6個(gè)月，除了對(duì)心肺健康的預(yù)期影響外，有氧訓(xùn)練改善了患者的注意力和執(zhí)行功能。有學(xué)者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)有氧訓(xùn)練干預(yù)女性比男性在心肺功能與認(rèn)知改善之間的關(guān)聯(lián)方面有更大促進(jìn)作用，女性認(rèn)知改善方面有更大地改進(jìn)空間〔41〕。

以上研究從認(rèn)知領(lǐng)域的某一方面說(shuō)明體育鍛煉對(duì)MCI患者認(rèn)知的促進(jìn)作用，也有研究發(fā)現(xiàn)體育鍛煉對(duì)MCI患者認(rèn)知領(lǐng)域的某一方面沒(méi)有促進(jìn)作用，究其原因有很大一部分是因?yàn)楦深A(yù)后的評(píng)估工具不統(tǒng)一造成。見(jiàn)表1。

表1 體育鍛煉對(duì)MCI患者干預(yù)認(rèn)知評(píng)估與結(jié)果比較

綜上，國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)評(píng)估方法差異較大，評(píng)估主要運(yùn)用了整體認(rèn)知(ADAS-Cog、MMSE、MoCA)、執(zhí)行功能(VFT、SCT、TMT)、記憶(ADAS-Cog的單詞列表延遲回憶測(cè)試，WMS Ⅰ、WMS Ⅱ、WMS Ⅲ的單詞列表召回測(cè)試，RAVLT回憶的單詞列表，RBMT，CERAD的單詞列表召回測(cè)試)3個(gè)方面，有的運(yùn)用了其中一個(gè)領(lǐng)域的一種方法或多種方法進(jìn)行評(píng)估，有的運(yùn)用了多個(gè)領(lǐng)域的一個(gè)方法或者多種方法進(jìn)行評(píng)估。

以上研究結(jié)果與周香蓮等〔78〕研究結(jié)論一致，即不同運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)認(rèn)知功能的影響可能并不一致。分析其原因，可能與參與者年齡、地域、身體和認(rèn)知狀態(tài)基線水平、劑量效應(yīng)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)方法和認(rèn)知結(jié)果評(píng)估手段的等有關(guān)。Roberts等〔31〕研究表明在MCI的診斷過(guò)程中不能簡(jiǎn)單地把認(rèn)知領(lǐng)域中的一項(xiàng)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，在某一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域內(nèi)多種測(cè)試都能發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損傷才能確診為MCI患者，如對(duì)老年人的情景記憶進(jìn)行評(píng)估，如果多個(gè)測(cè)驗(yàn)的結(jié)果都一致判斷其情景記憶有損傷，那么就可診斷為MCI老人。同樣在體育鍛煉干預(yù)中也不能簡(jiǎn)單地把認(rèn)知領(lǐng)域中的某一項(xiàng)作為效果評(píng)估依據(jù)，在確定體育鍛煉對(duì)MCI患者干預(yù)后的評(píng)估也要在某一個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域進(jìn)行多種測(cè)試，這樣才能確定MCI患者在該認(rèn)知領(lǐng)域是否有顯著影響，只進(jìn)行一種測(cè)試就確定某一領(lǐng)域的影響或者沒(méi)有影響不夠全面和準(zhǔn)確，從而對(duì)體育鍛煉不同類(lèi)型、劑量效應(yīng)、干預(yù)模型的構(gòu)建研究都有很大的影響。所以這些測(cè)試本身的失誤導(dǎo)致干預(yù)效果的評(píng)價(jià)對(duì)體育鍛煉干預(yù)研究有很大影響。評(píng)估手段的標(biāo)準(zhǔn)及其科學(xué)性、可行性對(duì)MCI患者的整體研究非常重要，其會(huì)影響MCI患者干預(yù)手段及其劑量效應(yīng)、模型構(gòu)建等的研究。

續(xù)表1 體育鍛煉對(duì)MCI患者干預(yù)認(rèn)知評(píng)估與結(jié)果比較

綜上，有關(guān)體育鍛煉干預(yù)手段對(duì)阻止或者延緩MCI患者認(rèn)知能力下降一直是人們研究的熱點(diǎn)，研究結(jié)果雖然不一致且還有一些問(wèn)題亟待解決，但是在人口層面上產(chǎn)生積極的影響，很少有其他切實(shí)可行的干預(yù)策略能與之相比，所以要鼓勵(lì)老年人多參與體育鍛煉。通過(guò)體育鍛煉干預(yù)對(duì)認(rèn)知行為進(jìn)行評(píng)估的過(guò)程中應(yīng)當(dāng)結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估，進(jìn)行多方面驗(yàn)證，更進(jìn)一步地研究MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)及效果評(píng)估應(yīng)該結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、遺傳學(xué)和分子技術(shù)相互驗(yàn)證，相互補(bǔ)充，通過(guò)體育鍛煉努力改善其功能達(dá)到防止轉(zhuǎn)化或延緩轉(zhuǎn)化為AD的發(fā)展。