楊安懷 綜述 曹金鐘 審校

天津市第三中心醫(yī)院分院呼吸科，天津 300250

哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾病,具有喘息、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀，伴有可變性氣流受限和氣道高反應(yīng)，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化[1-2]。臨床常見分型[1]為：過敏性哮喘、非過敏性哮喘、遲發(fā)型哮喘、伴有固定氣流受限的哮喘、伴有肥胖的哮喘；尚存在一些特殊情況哮喘，其病理生理機制、預(yù)防管理、藥物治療與普通哮喘不盡相同，且目前對其認識存在不足[2]。運動性哮喘也稱運動誘發(fā)性哮喘，屬于特殊情況哮喘范疇，常見于青少年及游泳等耐力相關(guān)運動員，其發(fā)病機制至今尚不明確，診斷和治療亦是國際運動醫(yī)學(xué)界所關(guān)注的熱點問題之一[3-4]。本文主要就運動性哮喘的臨床特征及相關(guān)診治進展進行綜述，提高對其認識程度及管理水平。

1 運動性哮喘的特征

1.1 運動性哮喘(exercise-induced asthma，EIA)/運動性氣道收縮(exercise-induced bronchoconstriction，EIB)運動引起的呼吸道癥狀是由于運動導(dǎo)致的急性氣道狹窄，包括EIA和EIB[5]。EIA是指由運動誘發(fā)的哮喘發(fā)作，是指在劇烈運動之后，出現(xiàn)咳嗽、氣喘、呼吸困難、胸悶等臨床癥狀，并以瞬間的氣道阻力增加及氣道高反應(yīng)性為特征表現(xiàn)。EIB被認為是EIA的一種病理狀態(tài)，一般僅伴隨肺功能相關(guān)參數(shù)下降、氣道阻力變高等實驗室指標的改變[6]。EIA患者除運動外還伴有諸如感染、吸入變應(yīng)原等等其他誘發(fā)因素，而EIB患者導(dǎo)致喘息發(fā)作或肺功能減低的唯一原因就是運動[3]。EIA和EIB這兩個詞在過去經(jīng)?；Q使用，目前推薦將沒有哮喘和過敏癥的人群運動后誘發(fā)呼吸道癥狀描述為EIB，而EIA是指支氣管哮喘患者運動后出現(xiàn)支氣管收縮[5]。但也有國內(nèi)外學(xué)者[2，7]為了區(qū)別二者發(fā)病機制的不同，主張用EIB代替EIA。

1.2 運動性哮喘的發(fā)病機制

1.2.1 經(jīng)典學(xué)說 ①氣道重加溫學(xué)說：該學(xué)說與呼吸道熱量交換相關(guān)。運動過程伴隨呼吸通氣量顯著增加，熱能從氣道黏膜快速轉(zhuǎn)移至呼吸氣流中，造成氣道在運動后出現(xiàn)冷卻現(xiàn)象，引起支氣管血管收縮；運動過程結(jié)束后，由于氣道內(nèi)快速復(fù)溫，可引起氣道黏膜充血、血管通透性增加，出現(xiàn)氣道水腫、狹窄，引起氣流受限和哮喘發(fā)作。②滲透壓學(xué)說：該學(xué)說與呼吸道黏膜快速水分丟失相關(guān)。運動時通氣量顯著增加，引起氣道黏膜表面液體水分快速蒸發(fā)，形成高滲透壓狀態(tài)，進而刺激肥大細胞脫顆粒以及包括嗜酸性粒細胞在內(nèi)的多種細胞釋放炎癥介質(zhì)，引起氣道平滑肌的收縮和氣道的狹窄。運動性高通氣引起氣道重加溫和高滲透壓改變，可產(chǎn)生脫水狀態(tài)及一系列相應(yīng)肺功能變化。運動方式、運動持續(xù)時間和運動劇烈程度都會引起運動期間吸入空氣的含水量變化，導(dǎo)致氣道脫水，也是引起運動性哮喘的機制之一[8]。有研究表明脫水狀態(tài)是支氣管和肺功能紊亂的危險因素[9]。但SIMPSON等[10]研究顯示運動引起的脫水會改變肺功能，但不會改變輕度哮喘運動員呼吸道對干燥空氣的反應(yīng)性。在運動中，隨著空氣從肺周圍流向口腔，氣體的溫度逐漸降低。氣體被干燥和冷卻的時間越長，呼氣期間的溫度就越低。干燥空氣過度通氣后，肺功能第1秒用力呼氣量(FEV1)的下降可能會惡化在耐力運動誘導(dǎo)脫水后惡化。輕度脫水不會增加氣道對干燥空氣高通氣的反應(yīng)性，但與肺容積的改變有關(guān)(即用力肺活量減少，功能殘氣量和殘氣量增加)。輕度全身脫水不太可能增加運動員患EIB的風(fēng)險，但當(dāng)先前存在肺部疾病的運動員脫水時，很容易出現(xiàn)小氣道功能異常[10]。

1.2.2 免疫細胞、免疫活性物質(zhì)與運動性哮喘炎癥及免疫學(xué)機制 免疫細胞在EIA中的地位越來越重要，與EIA相關(guān)的免疫細胞主要包括T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞，在運動員呼吸道中尚可見中性粒細胞、上皮細胞數(shù)量增加[5]，白三烯、趨化因子、克拉拉細胞蛋白16及內(nèi)皮素等多種炎癥介質(zhì)作為免疫活性物質(zhì)，也參與了EIA的誘發(fā)過程[4]。膜聯(lián)蛋白A5(Annexin A5)是膜聯(lián)蛋其家族中的重要成員，也是該家族中首個被結(jié)晶并進行結(jié)構(gòu)解析的蛋白，其以鈣依賴的方式與酸性磷脂作用，產(chǎn)生一系列體內(nèi)和體外的功能和作用。Annexin A5作為一種重要的抗炎介質(zhì)，能夠減少小鼠炎癥部位中性粒細胞的聚集，抑制炎癥位點磷脂酶A2的活性，減少類花生酸的產(chǎn)生，亦可抑制脂多糖介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[11]。有研究評估EIB兒童患者運動前、后呼出氣冷凝物Annexin A5的水平，發(fā)現(xiàn)運動激發(fā)試驗陰性兒童的運動前呼出氣冷凝物Annexin A5水平顯著高于運動激發(fā)試驗陽性者，但在運動后兩者水平無顯著差異；呼出氣冷凝物Annexin A5水平與FEV1%降低之間呈負相關(guān)，提示其可能對EIB具有預(yù)防作用[12]。

1.2.3 神經(jīng)源性因素與運動性哮喘 呼吸道的神經(jīng)支配主要由副交感神經(jīng)纖維組成。副交感神經(jīng)纖維興奮可導(dǎo)致支氣管收縮，并與氣道高反應(yīng)相關(guān)[5]。近期有針對哮喘和非哮喘游泳者的研究[13]通過記錄瞳孔的最大和最小直徑、收縮百分比、平均和最大收縮速度(副交感神經(jīng)參數(shù))、擴張速度以及恢復(fù)初始大小的75%的總時間的平均值(交感神經(jīng)參數(shù))，發(fā)現(xiàn)在具有氣道高反應(yīng)的游泳者中，乙酰甲膽堿激發(fā)試驗與瞳孔最大和最小直徑、收縮百分比以及恢復(fù)初始大小的75%等待時間等自主神經(jīng)活動參數(shù)均有相關(guān)性。自主神經(jīng)調(diào)節(jié)參與氣道高反應(yīng)的進展，可能僅在吸入空氣中具有可激發(fā)性風(fēng)險的有害成分時存在。高強度運動可增強副交感神經(jīng)活性，提高支氣管平滑肌的張力，進而增加EIB的可能性。在污染環(huán)境(冷空氣、潮濕、污染、過敏原)中進行高強度運動可導(dǎo)致呼吸道上皮損傷，顯著增加了EIB的易感性[14]，并且這種氣道上皮損害可能僅見于存在氣道高反應(yīng)癥狀和運動性支氣管收縮狀態(tài)[5]。P物質(zhì)、乙酰膽堿和神經(jīng)生長因子等都可能參與EIB，其中P物質(zhì)是神經(jīng)源性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，其濃度可隨高強度運動而升高，因此神經(jīng)源性炎癥也被認為是EIB發(fā)病機制之一[15]。

1.3 運動性哮喘與其他因素 JOHANSSON等[16]通過分析2011—2016年5年間有哮喘和無哮喘青少年5年的自我報告，發(fā)現(xiàn)女性在運動誘發(fā)氣道癥狀方面較男性更加明顯；從青春期開始到成年早期，運動引起的喉嚨緊繃、吸氣性喘鳴、咳嗽、胸悶、喘息和呼吸困難的患病率隨年齡的增長而增加，在有哮喘人群中則變化不明顯；在青春期報告有多種運動誘發(fā)癥狀的非哮喘人群，其在5年后癥狀緩解的可能性較小。有報道非洲不同地區(qū)青少年EIA患病率差異較大：尼日利亞、肯尼亞以及南非等地區(qū)患病率較高[17]，可能與部分城市道路灰塵多、采用生物燃料烹飪食物以及汽車尾氣等所致環(huán)境惡劣，潛在各種可能引發(fā)哮喘癥狀的過敏物質(zhì)有關(guān)；摩洛哥、津巴布韋和生活在南非城市中心的白人兒童和南非農(nóng)村的有色學(xué)齡青少年的患病率均較低，可能與氣候條件、過度擁擠的家庭環(huán)境、出生體質(zhì)量低和環(huán)境因素等差異也有相關(guān)性。

2 關(guān)于EIB的診斷方法

目前普遍認為測定運動前后肺功能的變化是診斷EIB的金標準[18-19]。針對EIB的診斷，需要通過誘發(fā)支氣管收縮的直接或間接激發(fā)試驗，其中應(yīng)用較廣泛的是高強度運動試驗和二氧化碳自主過度通氣(eucapnic voluntary hyperpnea，EVH)試驗(二者均為在干燥空氣條件下通過高通氣策略使呼吸道黏膜失水)，后者可通過設(shè)置對照的方式更好的進行標準化[20]。EVH試驗是其他間接或直接支氣管激發(fā)試驗(如運動激發(fā)或乙酰甲膽堿激發(fā)試驗)的替代方法，對診斷EIB較為敏感，也廣泛用于評估運動員EIB[21]。由于兒童在測試期間能夠達到目標分鐘通氣量相對困難，EVH試驗后FEV1下降10%的臨界值可以最顯著地區(qū)分病例和對照組，被認為是診斷支氣管收縮的最佳值[22]。目前FEV1的變化與EVH試驗?zāi)繕朔昼娡饬筷P(guān)系仍有爭議，有研究結(jié)果顯示FEV1的下降并不影響達到目標分鐘通氣量[23]，但亦有報道女性FEV1下降的更高，在達到目標分鐘通氣量方面遜于男性[22]。在EIB的診斷測試中發(fā)現(xiàn)，對乙酰甲膽堿激發(fā)越敏感的患者，在運動激發(fā)出現(xiàn)運動性支氣管收縮后，伴隨FEV1下降的越多[19]。呼出氣一氧化氮(exhaled nitric oxide，eNO)是嗜酸性粒細胞性氣道炎癥標志物，在EIA(尤其是伴有對屋塵過敏的EIA)患者較高，是EIA的一個很好的預(yù)測因子。DRE?LER等[24]報道eNO可作為EIA的篩查工具，在所有可疑患者中依據(jù)截斷值46.0 ppb可100%篩查EIA，而對于伴有屋塵過敏的患者，35.5 ppb的截斷值是EIA的重要標志。

3 EIA/EIB的治療進展

3.1 藥物治療 哮喘的治療強調(diào)積極控制當(dāng)前癥狀，盡最大限度降低未來風(fēng)險。EIA/EIB屬于特殊類型哮喘范疇，其治療原則與典型性哮喘相同[1]。目前常用的藥物治療[7]包括短效吸入β2受體激動劑(short acting beta agonist，SABA)、長效吸入β2受體激動劑(long acting beta agonist，LABA)、白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonists，LTRA)和吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid，ICS)；肥大細胞穩(wěn)定劑是治療EIB的傳統(tǒng)用藥，目前在美國已不再應(yīng)用，在世界其他國家仍可應(yīng)用；吸入性抗膽堿能藥物和抗組胺藥，可能僅在治療某些EIB患者中起到次要作用。對于反復(fù)發(fā)作EIA/EIB可應(yīng)用低劑量ICS或白三烯調(diào)節(jié)劑控制治療，為預(yù)防癥狀出現(xiàn)可在運動前吸入短效β2受體激動劑[1]。

3.1.1 SABA或LABA SABA是目前治療和預(yù)防EIB最有效的藥物，指南強烈推薦對所有EIB患者使用SABA，且最好在運動前5～10 min使用[7]。但長期和頻繁使用SABA，可由于β2受體的下調(diào)導(dǎo)致機體對藥物產(chǎn)生耐受，并降低其保護作用及臨床效果。LABA在治療和預(yù)防EIB方面也是有效的，但由于LABA單一治療的潛在嚴重不利因素(包括哮喘相關(guān)的死亡率、因急性發(fā)作需要住院治療、藥物費用和其他各種負擔(dān)增加等)，不建議單獨每天應(yīng)用LABA，可在低劑量ICS不能有效控制哮喘時，與ICS聯(lián)合使用[7，25]。

3.1.2 ICS 對于應(yīng)用SABA治療后仍有癥狀出現(xiàn)或SABA治療效果差的患者，建議每日吸入ICS，不僅有利于控制哮喘癥狀，而且可以改善肺功能，降低運動刺激引起的氣道高反應(yīng)性，具體治療效果可能需要2～4周才能看到。但ICS治療不能完全阻止每日使用β2受體激動劑產(chǎn)生耐受[7]。有研究對比哮喘和運動性支氣管收縮患者吸入糠酸氟替卡松/維蘭特羅(每日一次)與吸入丙酸氟替卡松(每日兩次)對運動后FEV1的影響，結(jié)果顯示在改善運動后FEV1下降幅度方面兩者無顯著性差異，表明兩者在長期預(yù)防運動引起支氣管收縮的效果相當(dāng)，未顯示出吸入性激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑(ICS/LABA)聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢[26]。

3.1.3 LTRA LTRA對EIB的治療效果可能遜于應(yīng)用ICS或運動前吸入SABA，但LTRA的藥效持續(xù)時間較長(最長可達24 h)，對于全天從事體力活動的患者或運動員可能更為有用，而且具有每天應(yīng)用不出現(xiàn)耐受性的優(yōu)勢。對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA的EIB患者，建議每天應(yīng)用LTRA；且為了達到最大的預(yù)防效果，LTRA應(yīng)在運動前至少2 h服用[7]。STELMACH等[27]觀察80名EIB青少年對兩種不同劑量環(huán)索奈德單用(即320 mg/d和160 mg/d)、低劑量環(huán)索奈德(160 mg/d)聯(lián)合LTRA、低劑量環(huán)索奈德(160 mg/d)聯(lián)合LABA的療效反應(yīng)，記錄臨床癥狀、運動努力后FEV1最大下降百分比、呼出氣一氧化氮值以及呼出氣冷凝物中炎性介質(zhì)情況，結(jié)果顯示環(huán)索奈德320 mg/d組、環(huán)索奈德160 mg/d組和環(huán)索奈德160 mg/d聯(lián)合LABA組，治療8周后，可減少日間癥狀；環(huán)索奈德320 mg/d組、環(huán)索奈德160 mg/d聯(lián)合LTRA組和環(huán)索奈德160 mg/d聯(lián)合LABA組，運動努力后FEV1最大下降百分比差異性顯著；在環(huán)索奈德160 mg/d的基礎(chǔ)上加入LTRA或LABA后，EIB患者對治療的陽性反應(yīng)率更高，表明低劑量ICS聯(lián)合LTRA或LABA療效可能優(yōu)于高劑量ICS單獨治療。

3.1.4 其他 肥大細胞穩(wěn)定劑(色甘酸鈉等)通過阻斷肥大細胞脫顆粒和前列腺素D2等炎性介質(zhì)釋放，對EIB具有保護作用。對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA的EIB患者，建議在運動前應(yīng)用肥大細胞穩(wěn)定劑[7]?？菇M胺藥用于治療EIB的研究結(jié)果存在差異性[7]：對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA且伴有過敏癥的EIB患者，建議使用抗組胺藥來預(yù)防EIB(但僅為弱推薦)；而對非過敏性EIB患者，強烈建議反對應(yīng)用抗組胺藥。吸入性抗膽堿能藥物對預(yù)防或治療EIB的效果也不盡相同，對于在運動前吸入SABA后仍有癥狀以及需要每天或更頻繁地吸入SABA的EIB患者，建議可在運動前應(yīng)用吸入性抗膽堿能藥物，但僅作為低級別證據(jù)的弱推薦[7]。

3.2 非藥物療法 近年來隨著多種治療藥物的不斷更新，使得哮喘的控制水平有了很大的提高，但鑒于哮喘的高發(fā)率以及相關(guān)的醫(yī)療保健費用因素，尋找傳統(tǒng)藥物療法以外的低成本替代治療方案在規(guī)范的哮喘管理中同等重要。

3.2.1 物理治療 吸氣肌肉訓(xùn)練(inspiratory muscle training，IMT)是一種旨在提高膈肌和其他呼吸輔助肌肉的強度和耐力的技術(shù)，能夠減輕哮喘患者的呼吸困難，增加吸氣肌力量，提高運動能力，可作為相應(yīng)的低成本替代治療方案之一[28]。亦有文獻報道包括呼吸運動、體育鍛煉、氣道廓清以及呼吸肌訓(xùn)練等在內(nèi)的多種物理治療技術(shù)，對哮喘患者減輕癥狀、改善生活質(zhì)量、改善過度通氣、緩解焦慮和抑郁狀態(tài)、降低呼吸頻率、減少對支氣管擴張劑的需求、增強心肺適應(yīng)性以及增加吸氣肌力量等多方面具有益處[29]。BUSK等[30]報道通過連續(xù)7 d使用夜間持續(xù)氣道正壓通氣(continueous positive airway pressure，CPAP)出現(xiàn)慢性肺部勞損，可降低臨床穩(wěn)定的哮喘患者的氣道反應(yīng)性，但對于是否可以減輕哮喘癥狀和/或治療藥物的應(yīng)用尚有待進一步研究。DAVID等[31]對68例EIB青少年患者采用雙水平正壓通氣(bi-level positive airway pressure，BIPAP)和CPAP兩種無創(chuàng)正壓通氣模式與呼吸道物理治療，結(jié)果表明單純呼吸道物理治療對EIB嚴重程度無改善，而兩種模式的無創(chuàng)正壓通氣均可有效地降低氣道反應(yīng)性、改善肺部炎癥和緩解EIB嚴重程度，在改善肺部炎癥方面BIPAP優(yōu)于CPAP。正壓通氣方法治療哮喘有效性的生理基礎(chǔ)[32]是氣道的牽拉作用通過激活抑制性非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)途徑刺激神經(jīng)元產(chǎn)生一氧化氮(nitric oxide，NO)，導(dǎo)致機體誘導(dǎo)NO效應(yīng)的降低，進而打斷氣道內(nèi)的炎癥循環(huán)，產(chǎn)生支氣管擴張和抑制炎癥的效應(yīng)。增加吸氣壓力可促進氣道的更大牽拉伸展，從而增強神經(jīng)功能對氣道炎癥反應(yīng)及平滑肌效應(yīng)的影響，這一點可以解釋BIPAP治療EIB效果優(yōu)于CPAP的原因。

3.2.2 長鏈多不飽和脂肪酸(long-chain polyunsaturated fatty acids，LCPUFA) 補充LCPUFA被認為也是EIA的一種可能的替代療法，尤其是n-3長鏈多不飽和脂肪酸(n-3 LCPUFA)具有明顯的抗炎作用，但由于部分前期研究設(shè)計存在樣本量小等缺陷，對于補充n-3 LCPUFA是否對改善EIA具有有益作用亦有爭議[33]。BEERMANN等[34]報道包括二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)、硬脂酸(stearic acid，SDA)和γ-亞麻酸(gamma linolenic acid，GLA)的n-3和n-6 LCPUFA(sc-LCPUFA)的協(xié)同組合可重建細胞膜中脂肪酸穩(wěn)態(tài)，修飾類花生酸代謝途徑，在細胞水平控制支氣管肺泡炎癥反應(yīng)，改善哮喘臨床癥狀。近期針對EIA患者的一項大樣本、雙盲、安慰劑對照研究，評估sc-LCPUFA對運動激發(fā)支氣管收縮和氣道炎癥的影響，結(jié)果顯示補充sc-LCPUFA對EIA無任何支氣管保護和抗炎作用，同時FEV1和作為炎癥指標的eNO最大下降值也沒有變化[33]。

3.3 其他 Annexin A5與磷脂酰絲氨酸高度特異性結(jié)合的特性已被應(yīng)用于分子探針和藥物載體等的開發(fā)，Annexin A5及其相關(guān)化合物等可能為EIB的治療提供新的思路與方法[12]。

4 結(jié)語

綜上所述，支氣管哮喘的規(guī)范化管理與防治需要基于足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前對于包括EIA在內(nèi)的特殊情況哮喘管理的認識還存在不足[2]。EIA整體診治原則同于典型哮喘，不同地區(qū)間患病率差異較大，但其具體發(fā)病機制尚不十分清楚，尚需進一步針對免疫學(xué)機制等深入研究，進而為更好的控制EIA提供理論基礎(chǔ)。