夏康 綜述 劉修恒 審校

武漢大學(xué)人民醫(yī)院泌尿外科，湖北 武漢 430060

缺血和再灌注是一種病理狀況，其特征是最初限制了器官的血液供應(yīng)，隨后是灌注的恢復(fù)和伴隨的再氧合。其會引起各種病理類型的發(fā)病和死亡，包括心肌梗塞、中風(fēng)、急性器官損傷、鐮狀細(xì)胞病、睡眠呼吸暫停、創(chuàng)傷等。缺血再灌注損傷也是器官移植及外科手術(shù)期間的主要挑戰(zhàn)[1]。缺血器官內(nèi)代謝供需的不平衡會導(dǎo)致嚴(yán)重的組織缺氧和微血管功能障礙，隨后的再灌注進(jìn)一步增強(qiáng)了先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)以及細(xì)胞死亡程序的激活[2]。

糖尿病的特征是慢性高血糖癥以及胰島素分泌和/或胰島素作用完全或部分不足引起的碳水化合物，脂質(zhì)和蛋白質(zhì)代謝受損。其發(fā)病率在世界范圍內(nèi)穩(wěn)步增長，并且近年來急劇增加。不僅很多潛在的糖尿病患者并沒有得到診斷，還有大量糖耐量異常的患者[3]。由于體內(nèi)異常的代謝反應(yīng)，糖尿病會加重身體的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)[4]。

因此，糖尿病患者在發(fā)生缺血再灌注時器官的損傷更為嚴(yán)重，隨著糖尿病患者基數(shù)的不斷增大，全球?qū)τ谔悄虿』颊咂鞴偃毖俟嘧p傷的研究需求越加迫切。本綜述旨在總結(jié)糖尿病患者各器官發(fā)生缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展。

1 糖尿病的腦缺血再灌注損傷

糖尿病被證明是腦缺血的危險因素，而且研究表明，腦缺血相對危險性糖尿病患者大約是非糖尿病患者的兩倍[5]。炎癥是糖尿病(DM)加劇缺血性腦血管疾病的主要機(jī)制之一。降低大腦皮層中促炎因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)和核因子-κB(NF-κB)的表達(dá)水平可以減少炎癥反應(yīng)從而減輕糖尿病性腦缺血/再灌注損傷[6]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也在糖尿病性腦缺血再灌注損傷中扮演重要角色，糖尿病通過增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，激活CHOP/GADD153和Caspase-12，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而加劇腦缺血再灌注損傷[7]。

近年來，大腦中GLP-1受體的激活也在該領(lǐng)域被廣泛研究，GLP-1受體激活是通過蛋白激酶B(Akt)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的磷酸化途徑，抑制了缺血再灌注損傷增強(qiáng)的NF-κB/ICAM-1信號傳導(dǎo)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和凋亡，從而對糖尿病大鼠腦缺血再灌注提供神經(jīng)保護(hù)作用[8]。

另外，GSK-3β的激活也是糖尿病加重腦缺血再灌注損傷的一個重要機(jī)制[9]。通過AMP依賴的蛋白激酶(AMPK)介導(dǎo)的APN-LKB1途徑下游的GSK-3β磷酸化可以保護(hù)糖尿病的腦缺血再灌注[10]。胰島素在治療糖尿病性腦I/R中有顯著效果。例如高血糖會加重腦缺血再灌注損傷，增加腦梗死和神經(jīng)功能缺損，抑制葡萄糖攝取和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的膜轉(zhuǎn)運(yùn)活性，并降低大腦中蛋白激酶B(Akt)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化。使用胰島素治療可以逆轉(zhuǎn)這個過程，但依賴eNOS的激活[11]。

2 糖尿病的心肌缺血再灌注損傷

抗心律失常和抗炎作用在糖尿病心臟I/R損傷的心臟保護(hù)中提供關(guān)鍵的作用[12]。高血糖誘導(dǎo)的NLRP3炎癥反應(yīng)活化是一個ROS依賴的過程，NLRP3炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)加重了糖尿病大鼠MI/R損傷[13]。表觀遺傳學(xué)修飾在糖尿病的心肌缺血再灌注損傷中也起著關(guān)鍵作用，并且是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。糖尿病和MI/R損傷均會增加心臟HDAC的活性。在高血糖條件下，通過Akt調(diào)節(jié)的線粒體凋亡途徑通過Foxo3a/Bim通路抑制HDAC，觸發(fā)了針對MI/R和H/R損傷的保護(hù)作用[14]。

選擇性抑制蛋白活化激酶C(PKC)家族在糖尿病的心肌缺血再灌注中扮演重要角色，抑制PKCβ2活化可改善線粒體質(zhì)量減輕高糖和H/R誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞損傷[15]。另外減輕高葡萄糖誘導(dǎo)的PKC家族的PKC-ε過表達(dá)可通過激活STAT3來減輕糖尿病心臟I/R損傷[16]。

自噬也是糖尿病性心肌缺血再灌注的重要機(jī)制，糖尿病通過損害自噬通量增強(qiáng)MI-R損傷。ADIPOR激活可恢復(fù)AMPK介導(dǎo)的自噬體的形成和抗氧化劑介導(dǎo)的自噬體的清除，代表了一種針對糖尿病情況下對MI-R損傷有效的新型干預(yù)措施[17]。

另外，一些非編碼RNA(lncRNA)及微小RNA(miRNA)參與糖尿病性心肌缺血再灌注損傷過程。例如長鏈非編碼RNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(MIRT1)的下調(diào)通過抑制NF-κB信號通路的活化來改善糖尿病大鼠的心肌I/R損傷[18]。LncRNA NEAT1通過靶向miR-27b調(diào)節(jié)PINK1加劇糖尿病性心肌缺血再灌注損傷[19]。這些研究展現(xiàn)了RNA在糖尿病性心肌缺血再灌注損傷研究中的巨大潛力。

3 糖尿病的腎缺血再灌注損傷

糖尿病通過增加炎癥反應(yīng)而加重腎缺血/再灌注(I/R)損傷，并鈍化各種措施的保護(hù)作用。丙酮酸乙酯(EP)通過抑制高遷移率族1號框蛋白(HMGB1)釋放提供抗I/R損傷的抗炎作用[20]。氧化應(yīng)激也是糖尿病加重腎缺血再灌注損傷的重要機(jī)制?？寡趸瘎╊A(yù)處理可以減輕糖尿病患者的I/R[21]。因此，一些具有抗炎和抗氧化特性的藥物，在改善糖尿病的腎臟I/R損傷中發(fā)揮巨大作用[22]。糖尿病患者更容易受到腎臟I/R損傷，還與ICAM-1、E-選擇素的表達(dá)增加和免疫細(xì)胞浸潤、腎髓質(zhì)血管阻塞和腎髓質(zhì)缺血時間延長有關(guān)[23]。

右美托咪定(DEX)是一種高度選擇性的α2-腎上腺素受體激動劑，在最近的研究中發(fā)現(xiàn)其對腎臟缺血再灌注損傷顯示出腎臟保護(hù)作用。DEX治療減弱了缺血再灌注誘導(dǎo)的NLRP3、Caspase-1、IL-1β、磷酸化AKT和磷酸化ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的增加。此外，氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡和腎小管損傷可以通過DEX治療得到很好的調(diào)節(jié)。另外，在調(diào)節(jié)NLRP3炎性體、AKT和ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及氧化應(yīng)激方面，DEX再灌注后治療比治療前有效得多[24]。

胱硫醚γ-裂合酶(CSE)是轉(zhuǎn)硫途徑中的主要酶，可催化哺乳動物組織中的H2S產(chǎn)生。近端小管中的CSE表達(dá)也可能通過H2S產(chǎn)生來調(diào)節(jié)小管間質(zhì)微循環(huán)。H2S可能代表了預(yù)防糖尿病性腎病缺血性損傷進(jìn)展的治療目標(biāo)[25]。糖尿病還可以通過在體內(nèi)和體外抑制線粒體功能和PINK1/Parkin介導(dǎo)的線粒體吞噬來加重腎I/R損傷[26]。

4 糖尿病的肝缺血再灌注損傷

在非糖尿病小鼠中，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因的過度表達(dá)導(dǎo)致肝臟保護(hù)。相反的，在糖尿病患者中，eNOS以“非耦合”狀態(tài)存在，db/db小鼠肝臟eNOS功能紊亂，eNOS基因表達(dá)增加導(dǎo)致過氧亞硝酸鹽產(chǎn)生增多，加重肝缺血再灌注損傷。在糖尿病患者中，只有施以輔助因子和eNOS酶的“重新結(jié)合”才能恢復(fù)其保護(hù)作用[27]。

有研究表明糖尿病還可通過促進(jìn)M1極化和抑制M2極化而特異性地觸發(fā)S1P/S1PR3信號傳導(dǎo)并加劇肝臟IRI。氨醇-1-磷酸(S1P)和鞘氨醇-1-磷酸受體(S1PRs)已知與代謝和炎性疾病有關(guān)，S1PR3組合鍵可顯著恢復(fù)高血糖調(diào)節(jié)的M1/M2極化并減輕炎癥[28]。

蛋白激酶C(PKC)-β抑制劑治療可預(yù)防糖尿病大鼠的肝臟I/R損傷。其機(jī)制可能涉及微血管損傷的減輕，損傷相關(guān)因子的運(yùn)輸減少以及NF-κBp65激活的減少[29]。白藜蘆醇(RSV)是具有抗氧化作用的天然多酚化合物，通過調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激減輕糖尿病大鼠中肝I/R損傷[30]。

5 糖尿病的其他器官缺血再灌注

在其他器官如肺、腸等中，糖尿病性缺血再灌注損傷的研究相對比較少。糖尿病可以通過激活p38 MAPK途徑使肺缺血再灌注損傷惡化[31]。脂聯(lián)素(APN)具有抗炎、抗氧化和抗凋亡的作用，但APN處理的糖尿病大鼠的保護(hù)作用會消失，肺缺血再灌注損傷反而加重[32]。糖尿病狀態(tài)會增強(qiáng)腸道缺血再灌注損傷后的炎癥反應(yīng)[33]。在誘導(dǎo)的局部腸缺血再灌注模型里，糖尿病與依賴于PAF和白三烯的缺血再灌注反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)。糖尿病患者對PAF的敏感性增加，CD11a的表達(dá)增加，可能是糖尿病患者對缺血再灌注過度炎癥反應(yīng)的原因[34]。嗜中性粒細(xì)胞活性改變導(dǎo)致糖尿病對局部腸道和全身損傷的敏感性增加[35]。

6 總結(jié)

糖尿病加重器官缺血再灌注損傷涉及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體損傷、細(xì)胞活性物質(zhì)產(chǎn)生以及葡萄糖代謝等多種復(fù)雜機(jī)制，目前該領(lǐng)域的研究還很寬泛，大部分的防治措施也是通過調(diào)節(jié)相關(guān)途徑來改善糖尿病對器官再灌注損傷的影響。隨著糖尿病患者基數(shù)的不斷增加，糖尿病相關(guān)器官缺血再灌注損傷的深入研究迫在眉睫，仍需更多的基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)探究來找到防治糖尿病性器官缺血再灌注損傷的有效措施，為糖尿病患者帶來福音。