朱 華，楊雯琪，黃飄玲，韋安達

（廣西中醫(yī)藥大學，南寧 530200）

雄黃是中國傳統(tǒng)礦物藥，為硫化物類礦物雄黃族雄黃，主要成分為二硫化二砷（As2S2），含有少量三氧化二砷（As2O3）和五氧化二砷（As2O5）［1］。辛，溫；有毒，歸肝、大腸經(jīng)，有解毒殺蟲、燥濕祛痰、截瘧的作用，可用于治療癰腫疔瘡、蛇蟲咬傷、蟲積腹痛、驚癇、瘧疾［2］。雄黃在中藥方劑中應用廣泛，但由于有較強的毒副作用，且常見報道其制劑引起不良反應［3］，其制劑的安全性和科學性存有爭議，影響了人民群眾的用藥安全，阻礙了中醫(yī)藥走向世界。通過整理《中國藥典》2020 年版收載的中藥制劑含雄黃的含量、每日最大口服劑量和質(zhì)量控制標準情況，探討含雄黃的中藥制劑質(zhì)量標準控制項目，為含雄黃的中藥制劑安全用藥提出建議。

1 含雄黃的中藥制劑的處方情況

《中國藥典》2020 年版一部中收載了37 種含雄黃的中藥制劑［2］，表1 分別對37 個品種雄黃中藥復方制劑的處方總量、含雄黃的量、處方含雄黃百分比、雄黃每日服用量進行統(tǒng)計，其中兒科專用品種有7 個，分別是七珍丸、小兒化毒散、小兒至寶丸、小兒驚風散、小兒清熱片、牛黃抱龍丸、牛黃鎮(zhèn)驚丸，在“用法與用量”項下明確了小兒的用藥劑量有11 個品種，分別是牛黃消炎片、牛黃凈腦片、安腦丸、醫(yī)癇丸、速效牛黃丸、痧藥、安宮牛黃丸、安宮牛黃散、局方至寶散、六應丸、克痛痧膠囊。

從表1 和圖1 可以看出，《中國藥典》2020 版一部收載含雄黃的37 個中藥復方制劑中，只有13 種雄黃中藥復方制劑每日最大使用量在0.05~0.1 g，其中小兒用藥小兒驚風散、小兒清熱片和牛黃抱龍丸中雄黃每日最大服用量都超過國家標準規(guī)定的上限，牛黃凈腦片和安腦丸的每日最大服用量超過670 mg，郁金銀屑片每日最大服用量為540 mg，復方牛黃消炎膠囊每日最大服用量為400 mg，常用藥牛黃解毒片、牛黃解毒軟膠囊和牛黃解毒膠囊每日最大服用量為300 mg，牛黃解毒丸為305 mg，同時還有4 個品種為局部使用，六應丸和速效牛黃丸未列出處方用量，無法計算用量，用藥安全風險較大。

2 含雄黃的中藥制劑標準質(zhì)量控制項目情況

根據(jù)《中國藥典》2020 年版一部，對雄黃中藥復方制劑的37 個品種的制法和質(zhì)量標準控制項目進行統(tǒng)計，主要包括制法項下是否明確雄黃為水飛法炮制，鑒別、砷限量檢查、二硫化二砷含量測定和注意事項見表2。

從表2 可以看出，37 個品種中，鑒別項下有7 個品種為無鑒別，牙痛一粒丸為理化鑒別，其余都是顯微鑒別；限量檢查項下有11 個品種進行了砷斑顏色限量檢查；含量測定項下只有克痛痧膠囊進行與As2S2有關的含量測定；注意事項下有10 個品種沒有提示內(nèi)容，其中18 個雄黃每日最大服用量超過100 mg 的品種中，有4 個沒有提示內(nèi)容，分別是小兒驚風散、小兒清熱片、牛黃抱龍丸、局方至寶散；在提醒的注意事項下，對孕婦的提醒較多，其中孕婦禁用（服）的有15 個品種，孕婦忌服的5 個品種，孕婦慎用的有4 個品種。

3 討論與建議

2020 版《中國藥典》規(guī)定雄黃炮制的方法為水飛法，但是水飛法的加水量、溫度、操作次數(shù)會影響雄黃中As2O3的含量［4］。姜泓等［4］通過正交試驗對雄黃水飛法炮制工藝進行了研究，認為15 倍水，水飛8 次，40 ℃干燥下As2O3的溶出量最少；張偉等［5］則根據(jù)雄黃3 年內(nèi)工業(yè)生產(chǎn)情況，以及考察不同批次產(chǎn)品穩(wěn)定性為基礎，采用砷鹽檢測法與雄黃含量測定方法，認為水飛法制備雄黃粉的最佳生產(chǎn)工藝為打漿加水量為雄黃的8 倍，板框水洗溫度為60~70 ℃，5 次，減壓干燥溫度為60 ℃。目前《中國藥典》尚未對雄黃的炮制工藝進行細化規(guī)定，不同企業(yè)生產(chǎn)的產(chǎn)品存在質(zhì)量差異，而且工業(yè)生產(chǎn)和實驗室考察雄黃炮制方法有一定的區(qū)別，應根據(jù)工業(yè)生產(chǎn)的實際，細化雄黃的炮制工藝。

由于對雄黃毒性認識的加深，雄黃可溶性砷在腸道菌群的作用下砷形態(tài)為AsIII 和AsV［6，7］，《中國藥典》2020 年版收載的雄黃的檢查方法，由2015 年版酸堿滴定測定含砷量變?yōu)槭褂靡合嗌V-電感耦合等離子體質(zhì)譜聯(lián)用儀測定，要求含三價砷和五價砷的總量不得過7.0%，《中國藥典》2020 年版中有18個含雄黃的中藥復方制劑每日雄黃口服用量超過國家標準規(guī)定的上限（100 mg）雄黃中藥制劑，但只有7 個中藥制劑質(zhì)量標準中有雄黃的限量檢查項，砷斑顏色檢查，而進行As2S3含量測定的只有克痛痧膠囊。每日雄黃口服用量低于300 mg 的雄黃中藥制劑都沒有對砷的限量檢查。復方牛黃消炎膠囊和暑癥片每日雄黃口服用量分別為400 mg 和342 mg，其質(zhì)量標準也沒有對砷的限量檢查。建議對于每日雄黃口服用量超過200 mg 的中藥復方制劑質(zhì)量標準中增加三價砷和五價砷的限量測定，雄黃日服量超過100 mg 的中藥復方制劑應增加As2S2含量測定。

砷元素具有蓄積作用，長期或大量服用雄黃可能引起慢性砷中毒。有研究表明，連續(xù)服用雄黃2~3 月可導致腎臟毒性和肝毒性［8］，大鼠灌服雄黃后攝入的砷幾乎在所有組織器官中都有分布，其中砷在血液中的蓄積量最高，其次肝、腎、脾、肺、心臟和脛骨等存在蓄積［9］。臨床常見不合理服用雄黃的復方制劑而使患者產(chǎn)生不良反應［10-13］，對于含雄黃的中藥復方，注意事項下應說明“本品含雄黃，不宜久服、多服”。

為了確保用藥安全，建議對處方含雄黃的量超過10% 的中藥復方，如紅靈散、局方至寶散、痧藥等，增加含三價砷和五價砷的總量的限量測定。對于一些中藥保護品種，沒有公布處方，不便于公眾用藥，建議公布處方總量和毒性藥物成分的含量。

4 小結

雄黃作為傳統(tǒng)藥物在中國使用了上千年，其復方制劑在《中國藥典》中收錄也較多，但絕大多數(shù)沒有做過安全性評價，為了促進雄黃及其中藥制劑現(xiàn)代化、國際化的進程，在理論上修改注意事項只是一時之計，不僅僅要增加限量檢查和含量測定，還需要進行雄黃中藥制劑的最大急性毒性試驗和長期毒性試驗，以求精準地控制其給藥劑量，安全指導用藥，這樣才能推進雄黃及中藥復方制劑走向國際化。