李天平 駱訓(xùn)容 羅明芳 張涵 謝海柱 王培源

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是中老年男性最常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤，在全球男性的腫瘤發(fā)病率及死亡率中位居前五[1]。2019年發(fā)布的前列腺影像報(bào)告數(shù)據(jù)系統(tǒng)2.1版（Prostate Imaging-Reporting and Data System version 2.1，PI-RADS v2.1）[2]將前列腺病變分為5類，其中PI-RADS 3前列腺病變包括良性病變以及侵襲性不同的惡性病變，但PI-RADS v2.1并未明確PI-RADS 3病變是否需要活檢。有研究[3]在292例PI-RADS 3病人的穿刺活檢結(jié)果中發(fā)現(xiàn)32%（92/292）為PCa，其中23%（69/292）為臨床有意義PCa（clinically significant PCa，csPCa），提示并非所有病人都需要進(jìn)行活檢。因而，準(zhǔn)確判斷病變的良惡性，有助于減少病人非必要活檢帶來的痛苦。此外，PI-RADS 3病變會(huì)向惡性或更高級(jí)別的病變轉(zhuǎn)變，隨診研究顯示4%的病變可轉(zhuǎn)為更高級(jí)別的腫瘤[4]。因此，明確腫瘤的侵襲性并及時(shí)檢測(cè)和識(shí)別高級(jí)別腫瘤，進(jìn)而對(duì)病人及時(shí)治療，可延緩腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)病人的生命。病理學(xué)Gleason評(píng)分（Gleason score，GS）是判斷PCa侵襲性最主要的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，PI-RADS v2.1將GS≥7（3+4）定義為csPCa，即侵襲性PCa；GS≤6定義為臨床無意義PCa（clinically insignificant PCa，ci PCa），即非侵襲性PCa。

影像組學(xué)可對(duì)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，從而無創(chuàng)性地評(píng)估腫瘤生物學(xué)行為，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于PCa的診斷、侵襲性評(píng)估及臨床決策等方面[5]。影像組學(xué)方法用于PCa良惡性的診斷及GS評(píng)分已表現(xiàn)出良好的預(yù)測(cè)效能[6]。目前尚未見采用影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)PI-RADS 3前列腺病變的良惡性鑒別和侵襲性評(píng)估的研究，本研究擬探討機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)PI-RADS 3前列腺病變的良惡性及PCa侵襲性的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2015年1月—2020年7月于煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院進(jìn)行前列腺M(fèi)RI掃描的296例PI-RADS 3病人資料，年齡47～91歲，平均（70.44±7.68）歲。其中，PCa病人141例，非PCa病人155例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行前列腺3.0 T MRI檢查后的2個(gè)月內(nèi)完成手術(shù)治療或行MR-超聲融合靶向穿刺活檢；②經(jīng)放射科醫(yī)生診斷為PI-RADS 3病變；③MRI上可見單一病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有前列腺手術(shù)、穿刺、放化療或內(nèi)分泌治療史；②影像信息不全，影像質(zhì)量差無法進(jìn)行評(píng)估者；③病變較小（體積＜0.5 cm3）或無法確定病變邊界者。記錄病人的病理結(jié)果、血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）濃度。根據(jù)GS評(píng)分判斷病灶的侵襲性，將PCa病人分為csPCa[GS≥7（3+4）]和ciPCa（GS＜7）。

1.2 設(shè)備與方法 采用GE 750W 3.0 T MR掃描設(shè)備，8通道相陣控腹部線圈，掃描范圍從骶髂關(guān)節(jié)至恥骨聯(lián)合水平。掃描序列及參數(shù)：①T2WI抑脂序列，F(xiàn)OV 200 mm×200 mm，TR 3 500 ms，TE 90 ms，矩陣240×220，層厚為3 mm，層間距為0；②DCE-T1WI序列，TR 4.0 ms，TE 1.5 ms，經(jīng)肘靜脈注射釓螯合物對(duì)比劑（釓雙胺，濃度0.5 mmol/mL，GE Healthcare，Ireland）0.1 mmol/kg體質(zhì)量，注射流率3.0 mL/s，共掃描15個(gè)時(shí)相；③DWI序列，F(xiàn)OV 220 mm×220 mm，矩陣128×130，b值為0、100、800、1 000 s/mm2。

1.3 病灶勾畫與特征提取 由2名不知曉病理和臨床檢驗(yàn)結(jié)果的放射科醫(yī)師（分別具有5年和10年腹部MRI診斷經(jīng)驗(yàn)）使用3D Slicer（Version 4.10.0）軟件中的“Segment Editor”模塊分別在T2WI、DCET1WI、DWI橫斷面影像上逐層手動(dòng)勾畫病變的興趣區(qū)（ROI），盡可能大地包括病變區(qū)域，避開病變邊緣、囊變、尿道、射精管及鈣化的區(qū)域（圖1）。DCE序列選擇第1時(shí)相影像，DWI選擇b值為1 000 s/mm2的影像。在3D Slicer的“Radiomics”模塊中對(duì)ROI進(jìn)行特征提取，自動(dòng)提取出灰度相關(guān)矩陣、灰度共生矩陣、形狀、一階、灰度游程長(zhǎng)度矩陣、灰度大小區(qū)域矩陣、鄰域灰度差異矩陣及小波共8類影像組學(xué)特征。其中，隨機(jī)選擇30例病人的病灶來評(píng)估病灶勾畫的穩(wěn)定性。由上述2名醫(yī)師分別勾畫ROI并分析提取的特征值，隨后由其中的有5年工作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師間隔1周再次進(jìn)行勾畫及特征提取。記錄以上前后2次提取的特征值，計(jì)算觀察者內(nèi)和觀察者間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficients，ICC）。ICC＞0.75則認(rèn)為可重復(fù)性較好；若存在ICC≤0.75的特征，則剔除所有病灶中提取的該類特征。

圖1 PI-RADS 3病變ROI勾畫示意圖。A圖為T2WI橫斷面影像；B圖為DWI橫斷面影像；C圖為DCE-T1WI橫斷面影像。

1.4 特征篩選及模型構(gòu)建 采用Python（Version 3.9.0）軟件進(jìn)行特征篩選及模型構(gòu)建。將296個(gè)病灶按7∶3的比例隨機(jī)劃分為訓(xùn)練集（70%，207個(gè)）和獨(dú)立驗(yàn)證集（30%，89個(gè)）。對(duì)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)進(jìn)行特征篩選，選取特征標(biāo)簽間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征；然后采用適合高維數(shù)據(jù)的最小絕對(duì)值收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）算法對(duì)特征進(jìn)一步篩選，挑選出系數(shù)不為零的特征。使用支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）算法構(gòu)建機(jī)器學(xué)習(xí)模型，使用10折交叉驗(yàn)證法確定模型的最佳核函數(shù)及超參數(shù)。在PCa的侵襲性預(yù)測(cè)中，模型的預(yù)測(cè)效能會(huì)受到訓(xùn)練集數(shù)據(jù)分類不平衡的影響，所以采用合成少數(shù)類過采樣技術(shù)（synthetic minority oversampling technique，SMOTE）對(duì)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行分類平衡。為評(píng)估模型的魯棒性，采用Bootstrap方法分別在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集中進(jìn)行1 000次有放回抽樣，每次抽取500個(gè)樣本，計(jì)算模型在訓(xùn)練集及獨(dú)立驗(yàn)證集的置信區(qū)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Python（Version 3.9.0）軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以例表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。采用受試者操作特征（ROC）曲線分析評(píng)價(jià)模型在訓(xùn)練組和驗(yàn)證組中的預(yù)測(cè)效能，并計(jì)算曲線下面積（AUC）、準(zhǔn)確度、敏感度及特異度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病人一般資料分析 PCa病人的平均年齡[（71.57±8.04）歲]高于非PCa病人[（69.41±7.21）歲]（t=2.44，P=0.015），PSA水平[18.63(11.95,35.8)ng/mL]也高于非PCa病人[10.28（5．77，17．76）ng/mL]（Z=6 673.5，P<0.001）。141例PCa病人中有csPCa 100例。其PSA水平為[22.06（12．42，39．64）ng/mL]且高于41例ciPCa病人[12.77（8．46，23．97）ng/mL]（Z=1 479.5，P=0.004）。

2.2 病灶特征提取與篩選 共分析296個(gè)病灶，每個(gè)病灶均提取2 553個(gè)特征（每個(gè)序列上的ROI均提取851個(gè)特征）。觀察者間（ICC為0.81）和觀察者內(nèi)（ICC為0.84）均具有很好的一致性。對(duì)全部PIRADS 3病變進(jìn)行良惡性鑒別，經(jīng)t檢驗(yàn)篩選后剩余313個(gè)特征，經(jīng)LASSO回歸模型最終篩選出14個(gè)特征（9個(gè)來自DWI，3個(gè)來自T2WI，2個(gè)來自DCE）（圖2）。對(duì)141個(gè)PI-RADS 3病變進(jìn)行PCa侵襲性預(yù)測(cè)，經(jīng)t檢驗(yàn)篩選出106個(gè)特征，經(jīng)LASSO回歸模型最終篩選出12個(gè)特征（4個(gè)來自T2WI，5個(gè)來自DWI，3個(gè)來自DCE）（圖3）。

圖2 預(yù)測(cè)PI-RADS 3病變良惡性的特征篩選。A圖為L(zhǎng)ASSO回歸模型中，最佳參數(shù)λ（黑色垂直線）對(duì)應(yīng)的特征系數(shù)；B圖為篩選出的14個(gè)特征及其所對(duì)應(yīng)的系數(shù)。

圖3 預(yù)測(cè)PI-RADS 3 PCa侵襲性的特征篩選。A圖為L(zhǎng)ASSO回歸模型中，最佳參數(shù)λ（垂直黑線）對(duì)應(yīng)的特征系

2.3 機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)效能評(píng)估 在良惡性預(yù)測(cè)中，訓(xùn)練集中共207個(gè)病灶（104個(gè)為PCa，103個(gè)為非PCa），驗(yàn)證集中共89個(gè)病灶（37個(gè)為PCa，52個(gè)為非PCa）。在侵襲性預(yù)測(cè)中，訓(xùn)練集中共98個(gè)病灶（67個(gè)為csPCa，31個(gè)為ciPCa），驗(yàn)證集中共43個(gè)病灶（33個(gè)為csPCa，10個(gè)為ciPCa）。機(jī)器學(xué)習(xí)模型在訓(xùn)練集及驗(yàn)證集對(duì)PI-RADS 3病變的良惡性鑒別和侵襲性預(yù)測(cè)中均表現(xiàn)出較好的診斷效能（表1，圖4、5）。在良惡性的鑒別中，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.93（95%CI：0.91～0.95）、0.89（95%CI：0.86～0.92）；在侵襲性預(yù)測(cè)中，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC分別為0.92（95%CI：0.89～0.94）、0.85（95%CI：0.81～0.89）。

圖4 機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)PI-RADS 3病變良惡性的ROC曲線

表1 2個(gè)數(shù)據(jù)集基于機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)PI-RADS 3病變的良惡性鑒別和侵襲性預(yù)測(cè)效能

3 討論

影像組學(xué)利用高通量方法對(duì)腫瘤影像內(nèi)的信息進(jìn)行定量、定性分析，從而無創(chuàng)性地評(píng)估腫瘤異質(zhì)性[7]。本研究采用影像組學(xué)機(jī)器學(xué)習(xí)方法對(duì)PIRADS 3前列腺病變的MRI影像進(jìn)行定量分析，實(shí)現(xiàn)病變良惡性及侵襲性的預(yù)測(cè)分析，可為該類前列腺病變病人的診斷提供一種新的方法，為臨床治療、管理提供指導(dǎo)意見。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCa組的年齡和PSA水平明顯高于非PCa，且GS評(píng)分高的PCa的PSA水平較高，提示年齡較大和高PSA水平的人群宜進(jìn)行MRI檢查明確診斷。在本研究中，為減小穿刺活檢空間采樣誤差，提高PCa的檢出率及確保穿刺病灶與ROI的一一對(duì)應(yīng)，本研究采用前列腺M(fèi)R-超聲融合靶向活檢作為穿刺活檢結(jié)果。

在PI-RADS 3病變的PCa侵襲性預(yù)測(cè)中，由于訓(xùn)練集中csPCa與ciPCa分類不平衡，將會(huì)影響訓(xùn)練模型的預(yù)測(cè)效能，使模型預(yù)測(cè)結(jié)果更偏向于多數(shù)類。本研究使用SMOTE算法對(duì)訓(xùn)練集中的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類平衡，該算法旨在對(duì)少數(shù)類樣本進(jìn)行分析和模擬，并將人工模擬的新樣本添加到數(shù)據(jù)集中，進(jìn)而使原始數(shù)據(jù)中的分類不再嚴(yán)重失衡。Fehr等[8]比較了使用與不使用樣本擴(kuò)增方法及使用不同樣本擴(kuò)增方法后的預(yù)測(cè)模型的表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用SMOTE樣本擴(kuò)增方法后模型的預(yù)測(cè)效能最高。

本研究中影像組學(xué)的特征篩選采用t檢驗(yàn)和LASSO算法，此方法可以快速剔除冗余的特征，降低模型的計(jì)算復(fù)雜程度，避免模型過度擬合[9-10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，篩選后特征中基于DWI序列的特征占比最大，與Litjens等[11]的研究結(jié)果一致。原因可能為腫瘤組織內(nèi)的細(xì)胞數(shù)目較密集、體積較大、排列緊密等特點(diǎn)，且高級(jí)別腫瘤細(xì)胞異型性大、排列雜亂，而DWI能敏感地檢測(cè)出這些變化[12]。Bonekama等[13]發(fā)現(xiàn)ADC能夠提高前列腺良惡性病變的鑒別效率，且ADC對(duì)于csPCa的評(píng)估比PIRADS更準(zhǔn)確。本研究未能探究ADC在PCa診斷中的作用，有待將來納入ADC以進(jìn)一步研究。

圖5 機(jī)器學(xué)習(xí)模型預(yù)測(cè)PI-RADS 3 PCa侵襲性的ROC曲線

本研究構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)模型對(duì)PI-RADS 3前列腺病變的良惡性（訓(xùn)練集AUC：0.93，驗(yàn)證集AUC：0.89）及侵襲性預(yù)測(cè)（訓(xùn)練集AUC：0.92，驗(yàn)證集AUC：0.85）中取得良好的診斷效能。Sidhu等[14]通過聯(lián)合ADC峰度特征與DCE-T1WI熵特征對(duì)移行帶PCa進(jìn)行預(yù)測(cè)，其在測(cè)試集中的預(yù)測(cè)效能（AUC=0.86）低于本研究（AUC=0.89），可能是由于該研究將整個(gè)前列腺移行帶的特征進(jìn)行分析，其中一些冗余的特征降低了模型的診斷效能。Li等[15]構(gòu)建的基于T2WI、ADC的MRI影像組學(xué)模型能夠提高csPCa的診斷，其在驗(yàn)證集中的效能（AUC=0.98）高于本研究（AUC=0.85），其原因可能是Li等的研究納入了ADC和臨床風(fēng)險(xiǎn)因子。Chen等[16]也構(gòu)建了影像組學(xué)模型，在對(duì)PCa的鑒別和侵襲性評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，影像組學(xué)模型較PI-RADS v2評(píng)估具有更好的預(yù)測(cè)效能；在PCa的鑒別中，模型在驗(yàn)證集中AUC為0.999，評(píng)估侵襲性的AUC為0.93。本研究中的效果較其略低，可能是本研究只對(duì)PI-RADS 3類的病變進(jìn)行分析。另外，Nketiah等[17]將T2WI提取的紋理特征、定量ADC值和DCE藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)聯(lián)合，用于預(yù)測(cè)PCa的GS分級(jí)，其預(yù)測(cè)效能（AUC=0.91）與本研究（AUC=0.92）相當(dāng)，但其納入的病人數(shù)量（23例）較小，且沒有獨(dú)立驗(yàn)證集。

本研究存在以下局限性：①使用了手動(dòng)分割方法對(duì)病變進(jìn)行分割，盡管觀察者內(nèi)與觀察者間ICC較高，但分割結(jié)果可能仍存在一定的主觀偏差。②研究中的部分病理結(jié)果是基于穿刺活檢，盡管采用了前列腺M(fèi)R-超聲融合靶向活檢以減少采樣誤差，但仍可能與前列腺全切結(jié)果存在偏差。③樣本量較小，且為單中心回顧性研究，故需進(jìn)行多中心前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究構(gòu)建的機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型能對(duì)PI-RADS 3前列腺病變進(jìn)行無創(chuàng)性地評(píng)估，能夠有效地預(yù)測(cè)其良惡性及侵襲性。