張盛鑫，袁林，卓志強(qiáng)，李明珍，童秀斌

毛細(xì)支氣管炎（簡(jiǎn)稱毛支）是2歲以下兒童最常見(jiàn)的下呼吸道疾病之一，本病以咳嗽、陣發(fā)性喘息、氣促為主要癥狀，相當(dāng)一部分毛支患兒未來(lái)會(huì)發(fā)展成支氣管哮喘[1-2]，嚴(yán)重威脅兒童健康。隨著我國(guó)兒童肺功能系列指南的制定及推廣[3]，潮氣呼吸肺功能在低齡兒童中的應(yīng)用逐漸得到重視，其中毛支患兒潮氣呼吸肺功能的變化值得關(guān)注。呼出氣一氧化氮（FeNO）作為一種無(wú)創(chuàng)、便捷、快速的檢測(cè)方法，已廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘的診斷、嚴(yán)重程度判斷以及用藥指導(dǎo)等多方面[4]，作為支氣管哮喘發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一的毛支，其FeNO的變化情況同樣值得關(guān)注，目前與毛支患兒的潮氣呼吸肺功能和FeNO變化相關(guān)的研究較少，本研究擬通過(guò)觀察毛支患兒FeNO檢測(cè)及潮氣呼吸肺功能變化探討此兩種檢查在毛支患兒診治中的應(yīng)用價(jià)值，以期為進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 采取便利抽樣法選擇廈門市兒童醫(yī)院三病區(qū)2018年1—9月收治的38例首次診斷毛支的患兒（觀察組）及同期廈門市兒童醫(yī)院兒保中心體檢的17例健康嬰幼兒（對(duì)照組）為研究對(duì)象。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）月齡1～24個(gè)月；（2）符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[5]中毛支的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患有先天性疾?。喝缦忍煨悦庖呷毕莶　⑾忍煨孕呐K病以及其他呼吸系統(tǒng)先天性畸形；（2）近2周內(nèi)免疫調(diào)節(jié)劑使用史和糖皮質(zhì)激素使用史。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：月齡1～24個(gè)月健康嬰幼兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有各類過(guò)敏性疾病史（包括家族過(guò)敏史）；（2）近2周有感染及服藥史。觀察組中，男22例（57.9%），女16例（42.1%）；月齡1～24個(gè)月，平均月齡（15.4±4.2）個(gè)月；體質(zhì)量6～14 kg，平均體質(zhì)量（11±2）kg；身高 67～93 cm，平均（80.9±9.5）cm。對(duì)照組中，男10例（58.8%），女7例（41.2%）；月齡1～24個(gè)月，平均月齡（16.9±6.0）個(gè)月；體質(zhì)量7～ 14 kg，平均體質(zhì)量（11±3）kg；身高65～98 cm，平均（81.1±8.0）cm。兩組兒童性別、年齡、體質(zhì)量、身高比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.004，P=0.949；t=1.068、0.725、0.076，P=0.291、0.471、0.940）。本研究經(jīng)廈門市兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)同意并通過(guò)（批準(zhǔn)號(hào)：xmsetyy-2016-03），入組研究對(duì)象的監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 檢測(cè)方法

1.2.1 FeNO檢測(cè) 采用無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司生產(chǎn)的納庫(kù)侖一氧化氮分析儀（Sunvou-D100）檢測(cè)FeNO。FeNO測(cè)定根據(jù)美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ATS/ERS）推薦的2005年下呼吸道與鼻呼出一氧化氮在線與離線測(cè)定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)指南[6]和2017年歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）肺部疾病呼氣標(biāo)志物技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)[7]嚴(yán)格進(jìn)行。

本研究應(yīng)用離線法收集呼出氣體進(jìn)行FeNO的測(cè)定。操作前準(zhǔn)備：研究對(duì)象檢測(cè)前1 h未進(jìn)行肺功能檢查、未做劇烈運(yùn)動(dòng)和無(wú)被動(dòng)吸煙，檢測(cè)前3 h未攝入富含精氨酸或蛋氨酸的食物；無(wú)經(jīng)常暴露于粉塵、化學(xué)品或其他污染環(huán)境的病史。測(cè)定結(jié)果以ppb（1 ppb=1×10-9mol/L）表示。檢測(cè)時(shí)研究對(duì)象安靜無(wú)哭鬧（可自然睡眠或水合氯醛等藥物鎮(zhèn)靜催眠），將潮氣面罩通過(guò)潮氣采樣器與氣體采樣袋連接好，在平靜呼吸狀態(tài)下，將面罩（面罩型號(hào)根據(jù)年齡選?。┛劬o研究對(duì)象口鼻，防止漏氣，至呼出氣體總量達(dá)30～50 ml時(shí)停止氣體收集，收集的氣體連接一氧化氮分析儀，儀器自動(dòng)顯示測(cè)量數(shù)值。

1.2.2 潮氣呼吸肺功能檢測(cè) 采用德國(guó)Jeager公司生產(chǎn)的Master-screen Paed兒童肺功能儀。開(kāi)機(jī)前進(jìn)行環(huán)境溫度、濕度及容量定標(biāo)、校正。記錄研究對(duì)象身高、體質(zhì)量、性別、出生年月等基本資料。研究對(duì)象在自然睡眠或10%水合氯醛（0.5 ml/kg，一次最大量不超過(guò)10 ml）藥物催眠后，取仰臥位，將面罩進(jìn)口放在受試者口鼻上，每人連續(xù)測(cè)試5次，每次記錄至少20次潮氣呼吸，計(jì)算機(jī)將自動(dòng)運(yùn)算平均值，得到潮氣呼吸流速容量曲線及其他相應(yīng)數(shù)據(jù)。檢測(cè)流程、質(zhì)量控制、結(jié)果判讀等均參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組肺功能協(xié)作組兒童肺功能系列指南[3]。

對(duì)照組嬰幼兒進(jìn)行1次FeNO和潮氣呼吸肺功能檢測(cè)，毛支患兒先后進(jìn)行2次FeNO和潮氣呼吸肺功能檢測(cè)：（1）急性期：入院1～2 d；（2）恢復(fù)期：規(guī)范治療后1～2周（臨床癥狀基本消失，出院前進(jìn)行測(cè)定）。

1.3 觀察指標(biāo) 潮氣量（VT）、呼吸頻率（RR）、吸呼比（Ti/Te）、達(dá)峰時(shí)間比（TPTEF/TE）、達(dá)峰容積比（VPEF/VE）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 診治情況 38例納入研究的初次確診的毛支患兒，入院后給予霧化吸入（糖皮質(zhì)激素+支氣管擴(kuò)張劑）、止咳化痰等常規(guī)治療，對(duì)于缺氧患兒予吸氧處理，霧化吸入治療喘息控制欠佳患兒予甲強(qiáng)龍靜脈滴注，合并細(xì)菌感染者予抗生素等治療，全部患兒癥狀緩解出院（住院時(shí)間6～11 d）。

2.2 兩組FeNO比較 觀察組急性期及恢復(fù)期FeNO與對(duì)照組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組急性期FeNO與恢復(fù)期比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.3 兩組潮氣呼吸肺功能指標(biāo)比較 觀察組恢復(fù)期VT、Ti/Te與對(duì)照組、觀察組急性期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組急性期VT、Ti/Te、TPTEF/TE、VPEF/VE低于對(duì)照組，RR高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組恢復(fù)期TPTEF/TE、VPEF/VE低于對(duì)照組，RR高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組恢復(fù)期PTEF/TE、VPEF/VE高于急性期，RR低于急性期，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表 1）。

表1 對(duì)照組和觀察組急性期、恢復(fù)期的FeNO及潮氣呼吸肺功能參數(shù)比較（±s）Table 1 Comparison of FeNO and lung function parameters during tidal breathing in the control group and observation group（during both acute and convalescent phases）

表1 對(duì)照組和觀察組急性期、恢復(fù)期的FeNO及潮氣呼吸肺功能參數(shù)比較（±s）Table 1 Comparison of FeNO and lung function parameters during tidal breathing in the control group and observation group（during both acute and convalescent phases）

注：FeNO=呼出氣一氧化氮，VT=潮氣量，RR=呼吸頻率，Ti/Te=吸呼比，TPTEF/TE=達(dá)峰時(shí)間比，VPEF/VE=達(dá)峰容積比；t1與P1為對(duì)照組與觀察組急性期比較，t2與P2為對(duì)照組與觀察組恢復(fù)期比較，t配對(duì)與P3為觀察組急性期與恢復(fù)期比較

VPEF/VE（%）對(duì)照組 17 9.2±3.7 7.6±1.1 29±6 0.65±0.07 30.9±6.5 32.0±7.5觀察組 38急性期 8.8±3.1 6.8±1.0 36±5 0.59±0.06 21.9±7.7 23.1±6.7恢復(fù)期 10.1±3.5 7.7±1.4 33±6 0.62±0.06 25.3±6.6 26.9±5.8 t1值 0.372 -2.168 -4.122 2.75 4.227 4.429 t2值 -0.837 0.182 -2.024 1.97 2.946 2.785 t配對(duì)值 0.780 1.840 2.740 1.840 3.420 3.830 P1值 0.711 0.011 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 P2值 0.406 0.856 0.048 0.110 0.005 0.007 P3值 0.440 0.074 0.009 0.074 0.002 ＜0.001組別 例數(shù) FeNO（ppb）VT（ml/kg）RR（次/min）Ti/Te（%）TPTEF/TE（%）

3 討論

毛支在嬰幼兒呼吸系統(tǒng)疾病中發(fā)病率較高，探究毛支患兒的肺功能有實(shí)際價(jià)值。潮氣呼吸肺功能因其無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好、簡(jiǎn)便易行等特點(diǎn)已逐漸成為嬰幼兒肺功能測(cè)定的重要方法。病毒感染導(dǎo)致細(xì)支氣管急性炎癥、黏膜水腫、上皮細(xì)胞壞死、黏液分泌增多，進(jìn)而致細(xì)支氣管狹窄與阻塞是毛支患病的病理基礎(chǔ)[2，8]，此病理生理變化預(yù)示毛支患兒出現(xiàn)相應(yīng)的肺功能改變。本研究結(jié)果顯示，毛支患兒急性期潮氣呼吸肺功能指標(biāo)中VT、Ti/Te、TPTEF/TE、VPEF/VE均明顯低于健康嬰幼兒，RR高于健康嬰幼兒，提示毛支患兒存在阻塞性通氣功能障礙。毛支患兒經(jīng)系統(tǒng)治療病情好轉(zhuǎn)或臨床痊愈后，TPTEF/TE、VPEF/VE水平均較治療前明顯改善，表明潮氣呼吸肺功能上述相應(yīng)參數(shù)可以很好地反映毛支患兒的氣道炎癥變化情況。本研究還顯示，恢復(fù)期毛支患兒的RR仍高于健康嬰幼兒，TPTEF/TE、VPEF/VE低于健康嬰幼兒，提示恢復(fù)期毛支患兒雖然臨床癥狀改善或消失，但氣道炎癥以及氣道高反應(yīng)仍持續(xù)存在。有文獻(xiàn)顯示，毛支患兒氣道上皮細(xì)胞破壞到完全恢復(fù)正常時(shí)間為3周到3個(gè)月[2，9]。有報(bào)道顯示，應(yīng)用布地奈德霧化治療2～3周后復(fù)查肺功能仍存在TPTEF/TE異常[10]。若能進(jìn)一步動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)肺功能對(duì)于毛支患兒氣道炎癥程度及預(yù)后的判斷有積極作用。

毛支與支氣管哮喘關(guān)系密切，目前FeNO作為一種嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎性反應(yīng)標(biāo)志物，在支氣管哮喘的診斷、嚴(yán)重程度判斷、控制水平評(píng)估、指導(dǎo)用藥以及預(yù)測(cè)預(yù)后等諸多方面均證實(shí)具有一定的臨床價(jià)值[4，6]，那么FeNO對(duì)于毛支的氣道炎癥水平的反應(yīng)，對(duì)于預(yù)測(cè)其與哮喘的關(guān)系均值得深入研究。隨著潮氣呼吸肺功能檢測(cè)技術(shù)（包括在線和離線）的應(yīng)用和普及，使得FeNO檢測(cè)的應(yīng)用范圍擴(kuò)大至全年齡段，這就使毛支患兒FeNO檢測(cè)成為現(xiàn)實(shí)。但目前國(guó)內(nèi)外均缺乏嬰幼兒FeNO參考值的確切數(shù)據(jù)。ATS/ERS制定的FeNO指南中推薦兒童FeNO低于20 ppb，即提示無(wú)嗜酸粒細(xì)胞炎癥或氣道炎癥。文獻(xiàn)報(bào)道[11-12]，支氣管哮喘患兒FeNO高于20 ppb。KOTANIEMI-SYRJ?NEN 等[13]使用一口氣法，曾檢測(cè)440例（4～26.7月齡）反復(fù)下呼吸道癥狀（咳、喘、氣短）嬰幼兒的FeNO，結(jié)果顯示，其FeNO為19.3（12.3，26.9）ppb。本研究結(jié)果顯示，首次確診毛支的患兒，無(wú)論在急性期還是恢復(fù)期，其FeNO僅波動(dòng)于8.8～10.1 ppb，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；急性期和恢復(fù)期比較，差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示毛支患兒在急性期及恢復(fù)期均無(wú)嗜酸粒細(xì)胞參與的氣道炎性反應(yīng)，毛支患兒FeNO與健康同齡兒童趨同。有學(xué)者指出毛支感染〔主要為呼吸道合胞病毒（RSV）感染〕急性期并非是嗜酸粒細(xì)胞性呼吸道炎癥[14]，此類感染主要由中性粒細(xì)胞性呼吸道炎癥參與引起[15]；此觀點(diǎn)若成立可解釋毛支患兒FeNO正常的實(shí)驗(yàn)結(jié)論。MIKALSEN等[16]的研究得出FeNO僅與參與研究者是否為特應(yīng)性體質(zhì)有關(guān)，與毛支這一疾病無(wú)關(guān)這一結(jié)論。目前毛支患兒FeNO的報(bào)道不多，結(jié)論也并不一致。GADISH等[14]研究顯示，與反復(fù)喘息的學(xué)齡前兒童和健康同齡兒童比較，嬰幼兒RSV毛支急性期FeNO均明顯降低，而3個(gè)月后出現(xiàn)FeNO明顯升高。STARK等[17]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出，小鼠于感染RSV后4 d即檢測(cè)到肺組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性增強(qiáng)，推測(cè)iNOS促進(jìn)一氧化氮生成增加，導(dǎo)致FeNO增高。故毛支患兒的FeNO變化情況仍有待于進(jìn)一步研究。

綜上，毛支患兒存在以阻塞性通氣障礙為主的小氣道阻塞肺功能改變，潮氣呼吸肺功能可反映病情嚴(yán)重程度及臨床治療的效果；首次診斷毛支患兒治療前、后以及健康嬰幼兒的FeNO無(wú)差異，F(xiàn)eNO預(yù)測(cè)毛支發(fā)展為支氣管哮喘的作用尚缺乏有效依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：張盛鑫、袁林進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋；張盛鑫撰寫論文；李明珍、童秀斌進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；袁林、卓志強(qiáng)進(jìn)行論文的修訂；袁林負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。