周金池，竇維佳，魏延，趙曙光，韓偉，程浩，劉震雄

胃食管反流病（GERD）是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，在全球呈高發(fā)趨勢(shì)，有研究表明，北美GERD患病率為18.1%～27.8%，歐洲為 8.8% ～ 25.9%，東亞為 2.5% ～ 7.8%，中東為8.7% ～ 33.1%，澳大利亞為11.6%，南美為23.0%[1]，而我國(guó)GERD患病率為6.4%[2]。GERD的廣泛流行給個(gè)人和社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

系統(tǒng)回顧表明GERD癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率與焦慮抑郁水平有著密切聯(lián)系[3]，有研究表明在GERD患者中焦慮抑郁水平或評(píng)分明顯高于健康人群，而且非糜爛性胃食管反流?。∟ERD）患者、難治性GERD患者其焦慮抑郁水平明顯高于其他類(lèi)型GERD患者[4-5]。

鑒于尚未見(jiàn)GERD患者焦慮抑郁情況的系統(tǒng)分析，尤其是基于中國(guó)人群，本研究通過(guò)對(duì)GERD患者焦慮和抑郁的患病率分析，以評(píng)估精神問(wèn)題和GERD之間的關(guān)聯(lián)性，以便于準(zhǔn)確地了解GERD患者的精神狀況，有助于更好地理解和管理GERD患者及其心理共病。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)（VIP）、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2000—2020年，收集關(guān)于中國(guó)GERD患者焦慮抑郁狀況的調(diào)查研究。中文檢索詞：非糜爛性胃食管反流病、非糜爛性食管炎、食管炎、反流性食管炎、胃食管反流病、胃食管反流、精神、危險(xiǎn)因素、心理、抑郁、焦慮，中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索條件為“核心期刊”；英文 檢 索 詞：reflux esophagitis，GERD，gastroesophageal reflux disease，gastroesophageal reflux，erosive reflux disease，erosive esophagitis，nonerosive reflux disease，nonerosive esophagitis，NERD，anxiety，anxieties，depression，depressive，depressions，emotional，emotion，mental，psychiatry，psychology，psychological，psychiatric，China，Chinese。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象：中國(guó)地區(qū)（含港澳臺(tái)地區(qū)）GERD患者及健康對(duì)照人群；（2）研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究、隊(duì)列研究、橫斷面研究；（3）研究疾病及結(jié)局指標(biāo)：焦慮抑郁的樣本數(shù)和患病率；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)：以主訴癥狀、量表、胃鏡作為確診GERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；以多種焦慮抑郁測(cè)評(píng)量表作為診斷焦慮抑郁標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）中文文獻(xiàn)中非核心期刊文獻(xiàn)；（2）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（3）同一數(shù)據(jù)反復(fù)發(fā)表（如有重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，則保留數(shù)據(jù)最全文獻(xiàn)）；（4）無(wú)法提取或轉(zhuǎn)化所需數(shù)據(jù)；（5）以醫(yī)務(wù)人員、海員、軍人等其他特定人群為調(diào)查對(duì)象；（6）病例報(bào)告、綜述等。

1.3 文獻(xiàn)處理及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究員經(jīng)過(guò)必要的培訓(xùn)后按照上述文獻(xiàn)檢索策略獲取文獻(xiàn)后，進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。通過(guò)閱讀題目和摘要初步篩除不相關(guān)文獻(xiàn)；隨后研究員分別對(duì)納入的初篩文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如在文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取過(guò)程中如產(chǎn)生爭(zhēng)議，由第3人參與討論并最終達(dá)成一致。提取篩選出文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、研究類(lèi)型、GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)、心理診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量。并且根據(jù)澳大利亞Joanna Briggs Institute（JBI）循證衛(wèi)生保健中心研制的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Stata 12.0、Revman 5.1軟件對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，計(jì)算GERD患者焦慮抑郁患病率及其95%可信區(qū)間（CI）。對(duì)納入文獻(xiàn)的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)異質(zhì)性分析，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P＞0.100且I2＜50%，則認(rèn)為各研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P≤0.100且I2≥50%，則認(rèn)為各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，根據(jù)GERD的亞型進(jìn)行亞組分析進(jìn)一步尋找異質(zhì)性來(lái)源，若無(wú)法排出異質(zhì)性，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[7]；采用敏感性分析來(lái)評(píng)價(jià)分析結(jié)果的穩(wěn)定性、可靠性，發(fā)表偏倚采用Egger's檢驗(yàn)評(píng)估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及基本特征 通過(guò)研究人員篩選，初步檢索獲得中文文獻(xiàn)1 749篇，英文文獻(xiàn)124篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行進(jìn)一步篩選，最終納入17篇文獻(xiàn)[8-24]，英文文獻(xiàn)5篇[8-12]，中文文獻(xiàn)12篇[13-24]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)整體較好，具體見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 GERD患者焦慮抑郁狀況的Meta分析

2.2.1 焦慮 16篇文獻(xiàn)[8-20，22-24]描述了GERD患者焦慮情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=100%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GERD患者焦慮患病率為41%〔95%CI（31%，51%）〕；亞組分析顯示，14篇文獻(xiàn)[8-14，17-20，22-24]描述了反流性食管炎（RE）患者焦慮情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=100%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，RE患者焦慮患病率為36%〔95%CI（25%，48%）〕。6 篇文獻(xiàn)[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者焦慮情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=72%，P=0.003，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，NERD患者焦慮患病率為51%〔95%CI（44%，58%），見(jiàn)圖2〕。

2.2.2 抑郁 17篇文獻(xiàn)[8-24]描述了GERD患者抑郁情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=99%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，GERD患者抑郁患病率為37%〔95%CI（32%，42%）〕；亞組分析顯示，15篇文獻(xiàn)[8-14，17-24]描述了RE患者抑郁情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=99%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，RE患者抑郁患病率為34%〔95%CI（28%，39%）〕。6篇文獻(xiàn)[8，13，15-16，18，22]描述了 NERD 患者抑郁情況，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，I2=98%，P＜0.001，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，NERD患者抑郁患病率為45%〔95%CI（23%，67%），見(jiàn)圖3〕。

2.3 敏感性分析及發(fā)表偏倚 采用Stata 12.0對(duì)納入的17篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，使用隨機(jī)效應(yīng)模型得到結(jié)果和總的合并值無(wú)明顯差異，表明本研究結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性（見(jiàn)圖4）。Egger's檢驗(yàn)結(jié)果顯示，存在發(fā)表偏倚，可能與樣本量較小，小規(guī)模研究中有設(shè)計(jì)缺陷，或缺乏結(jié)果相反的試驗(yàn)有關(guān)。

3 討論

GERD是一種以反酸、胃灼熱為典型癥狀的慢性疾病。GERD長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，造成患者沉重的身體心理負(fù)擔(dān)，可并發(fā)焦慮抑郁等精神疾患[25]。而長(zhǎng)期處于焦慮抑郁狀態(tài)的患者可引起消化系統(tǒng)相關(guān)的一系列軀體化癥狀[26]。兩者共病則是情緒障礙與軀體癥狀兩者之間形成惡性循環(huán)?？梢?jiàn)GERD與焦慮抑郁有著密切聯(lián)系。而目前尚未見(jiàn)報(bào)道GERD患者焦慮抑郁患病率的全國(guó)性流行病學(xué)調(diào)查。劉杰等[27]的Meta分析僅報(bào)道中國(guó)老年人GERD患者與健康對(duì)照組心理健康狀況差異，并未做患病率分析。因此此次Meta分析旨在調(diào)查我國(guó)GERD患者焦慮抑郁患病狀況，為建立有效的GERD防治策略提供幫助。

圖2 中國(guó)GERD患者焦慮狀況分析森林圖Figure 2 Forest map of anxiety prevalence in Chinese GERD patients

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Table 1 Essential characteristics of the included studies

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 2 Quality assessment of the included studies

圖3 中國(guó)GERD患者抑郁狀況森林圖Figure 3 Forest map of depression prevalence in Chinese GERD patients

通過(guò)本次研究發(fā)現(xiàn)，焦慮抑郁為GERD患者高危風(fēng)險(xiǎn)因素，焦慮抑郁在GERD患者中呈高發(fā)趨勢(shì)；尤其N(xiāo)ERD患者焦慮患病率較高，提示GERD與焦慮抑郁關(guān)系密切，焦慮抑郁可能為GERD患者的并發(fā)癥之一。鄒義龍等[28]發(fā)表的系統(tǒng)綜述總結(jié)了抗抑郁藥物對(duì)GERD患者的療效，從臨床試驗(yàn)中證明了GERD與焦慮抑郁的密切關(guān)系。

圖4 中國(guó)GERD患者焦慮抑郁患病率的敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of the prevalence of anxiety and depression among Chinese GERD patients

GERD長(zhǎng)期反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者日常生活質(zhì)量，給患者及其家人造成沉重的身體、心理負(fù)擔(dān)，包括睡眠、飲食等方面障礙。同時(shí)焦慮抑郁患者可產(chǎn)生包括GERD癥狀在內(nèi)的一系列軀體化癥狀。腦腸軸在GERD與焦慮抑郁發(fā)病機(jī)制上發(fā)揮重要作用。腦腸軸可以通過(guò)改變食管黏膜的敏感性引起食管感受閾值降低使得患者對(duì)低強(qiáng)度食管內(nèi)刺激反應(yīng)性增強(qiáng)[29]。而腦腸肽是腦腸軸通路中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用的一組肽類(lèi)物質(zhì)。有研究表明焦慮抑郁可使腦腸肽分泌異常[30]，腦腸肽的分泌異常可導(dǎo)致食管下括約肌壓力降低，或者胃排空減慢，從而引發(fā)GERD。

5-羥色胺（5-HT）是腦腸神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)節(jié)胃腸道感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)及分泌胃腸肽的作用。5-HT參與調(diào)節(jié)食管平滑肌運(yùn)動(dòng)及迷走神經(jīng)下行神經(jīng)傳導(dǎo)抑制反射行為，5-HT分泌減少可導(dǎo)致食管平滑肌松弛、食管黏膜的高敏感性[31]。而焦慮抑郁患者血液中5-HT水平顯著下降，從而加重GERD患者相關(guān)癥狀[32]。

GERD可分為RE和NERD兩種亞型，兩者發(fā)病機(jī)制不同。NERD與焦慮抑郁的潛在機(jī)制為：焦慮抑郁引起主管情緒活動(dòng)的大腦區(qū)域興奮性增強(qiáng)，進(jìn)而抑制中腦的止痛核團(tuán)，提高脊髓下行軀體和內(nèi)臟痛的反應(yīng)強(qiáng)度；同時(shí)可引起皮質(zhì)興奮性改變，通過(guò)迷走神經(jīng)的中樞核團(tuán)影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，引起胃腸功能紊亂[33]。RE與焦慮抑郁二者相互作用的機(jī)制目前主要有兩種解釋?zhuān)皇墙箲]抑郁繼發(fā)于反流，反過(guò)來(lái)又增加患者對(duì)反流癥狀的敏感性；二是焦慮抑郁促使中樞神經(jīng)系統(tǒng)延緩胃排空，使一過(guò)性食管下括約肌松弛增加，繼而加重反流[14]。因GERD與焦慮抑郁機(jī)制尚不明確，未來(lái)仍需深入研究。

此次研究的局限性在于研究之間的異質(zhì)性、發(fā)表偏倚。焦慮癥狀研究存在顯著的發(fā)表偏倚，因此異質(zhì)性可能是由于發(fā)表或報(bào)道偏倚，高異質(zhì)性可能是由于診斷方法及標(biāo)準(zhǔn)的差異，也可能由于納入文獻(xiàn)數(shù)量較少；研究樣本量較少，沒(méi)有足夠的覆蓋率，無(wú)法代表整體；納入的文獻(xiàn)結(jié)論較為一致，無(wú)結(jié)論相反的文獻(xiàn)，可能焦慮抑郁與GERD關(guān)系明確。今后仍需大樣本量的流行病學(xué)調(diào)查研究。同時(shí)我國(guó)幅員遼闊，納入研究均為局部地區(qū)調(diào)查，影響研究結(jié)果的外推性。

綜上所述，焦慮抑郁在GERD患者中呈高發(fā)趨勢(shì)，尤以NERD為著。因此，精神心理因素對(duì)胃腸疾病發(fā)生、發(fā)展具有不可忽視的作用。建議在臨床診療過(guò)程中對(duì)GERD患者尤其是NERD患者和難治性GERD患者進(jìn)行焦慮抑郁狀態(tài)評(píng)估，若存在焦慮抑郁狀態(tài)時(shí)，或在使用質(zhì)子泵抑制劑治療效果不佳時(shí)，可考慮建議患者進(jìn)行心理治療或使用抗焦慮抑郁藥物以改善GERD相關(guān)癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。同時(shí)，也應(yīng)對(duì)焦慮抑郁患者進(jìn)行GERD癥狀等消化系統(tǒng)癥狀評(píng)估，以便進(jìn)行綜合診療，促進(jìn)精神癥狀的改善。

作者貢獻(xiàn)：周金池、竇維佳、劉震雄進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；竇維佳、趙曙光、劉震雄進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；周金池、程浩進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理；周金池、魏延、韓偉進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋?zhuān)撐牡男抻?，?fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；周金池撰寫(xiě)論文；劉震雄對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。