周佳宏，李 民

(北京大學第三醫(yī)院 麻醉科，北京 100191)

隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，多數(shù)惡性腫瘤患者的生存期顯著延長，但轉(zhuǎn)移癌相關(guān)的骨病和疼痛尚未解決。世界衛(wèi)生組織和國際疼痛組織已經(jīng)將癌痛(cancer pain)確定為全球健康問題，75%～90%的晚期轉(zhuǎn)移癌患者經(jīng)歷了嚴重癌痛[1]。

癌轉(zhuǎn)移可以發(fā)生在身體的不同部位，其中骨骼是僅次于肺臟和肝臟的第三大轉(zhuǎn)移部位，常見的惡性腫瘤,如前列腺癌、乳腺癌和肺癌等經(jīng)常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[1]。骨轉(zhuǎn)移會導致患者疼痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓或神經(jīng)結(jié)構(gòu)受壓以及活動能力下降，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。其中，骨癌痛(bone cancer pain,BCP)是由癌在生長過程中導致組織損傷、炎性介質(zhì)釋放和骨中感覺神經(jīng)纖維末梢損傷引起的。

骨癌痛形成的機制非常復雜，骨組織局部微環(huán)境的變化，如細胞外鈣離子濃度過高、炎性因子的釋放、破骨細胞的激活、酸性pH和缺氧以及腫瘤自身因素等(如腫瘤的占位效應(yīng)及局部壓力過度，壓迫鄰近組織)，影響甚至破壞感覺神經(jīng)末梢，激活骨內(nèi)膜上的感受器等?，F(xiàn)有的抑制疼痛方法包括阿片類及雙膦酸鹽等藥物治療、放射治療、化學藥物治療和手術(shù)治療等，療效有限，且會產(chǎn)生不同的不良反應(yīng)。例如，阿片類藥物隨著使用時間的延長以及劑量的增加會引起惡心、頭暈、便秘、呼吸抑制和成癮等嚴重的不良反應(yīng)；雙膦酸鹽類藥物長期使用會產(chǎn)生發(fā)熱、過敏、乏力、肌肉骨骼受損和腎功能衰竭等不良反應(yīng)。因此，急需新的藥物及方法來治療BCP。本文主要綜述了近年來腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)在BCP中作用的研究進展。

1 腫瘤微環(huán)境(TEM)的組成及性質(zhì)

TME是腫瘤在人體系統(tǒng)中賴以生存的微環(huán)境，由腫瘤細胞、免疫細胞、間充質(zhì)干細胞、成纖維細胞以及大量的細胞外基質(zhì)等相互連接的網(wǎng)絡(luò)組成。弱酸性是TME的顯著特征之一，這是由于癌細胞過度增殖導致癌細胞糖酵解增加、組織缺氧，引起細胞內(nèi)酸化。為了避免細胞內(nèi)酸化，癌細胞通過質(zhì)膜pH調(diào)節(jié)因子主動轉(zhuǎn)運出乳酸和質(zhì)子，從而導致腫瘤微環(huán)境酸化。同時破骨細胞、炎性細胞和免疫細胞等骨轉(zhuǎn)移灶內(nèi)的細胞也通過釋放質(zhì)子使細胞微環(huán)境酸化[2]。正常組織的細胞微環(huán)境pH值在7.4左右[3]，而大多數(shù)腫瘤組織的細胞微環(huán)境常呈酸性，pH值在6.2～6.9[4]。

2 酸性微環(huán)境對骨癌痛(BCP)的影響

質(zhì)子釋放造成的酸性條件會引起疼痛，酸性微環(huán)境可以激活支配骨的感覺神經(jīng)元上的疼痛感受器如瞬時受體電位通道-香草素亞家族成員1(transient receptor potential vanilloid subfamily member-1，TRPV1)和酸敏感離子通道3(acid-sensing ion channels-3，ASIC3)，在酸性微環(huán)境中痛覺感受器的激活閾值降低，引起初級傳入神經(jīng)元敏化(sensitization)，最終導致BCP[5]。

2.1 TRPV1與骨癌痛(BCP)

瞬時感受器電位(transient receptor potential，TRP)超家族由大量的陽離子通道組成，其中TRPV1是一種非選擇性陽離子通道，在感受外周傷害性刺激的初級傳入神經(jīng)元中高度表達，可以感知炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛和癌性骨痛(cancer-induced bone pain,CIBP)[6]。在腫瘤酸性微環(huán)境的作用下，感覺神經(jīng)元上的TRPV1激活，進一步導致支配骨的感覺神經(jīng)的激活和骨痛。在轉(zhuǎn)移性骨癌痛大鼠模型中，經(jīng)鞘內(nèi)給予針對TRPV1的腺相關(guān)病毒介導的小干擾核糖核酸后，不僅能顯著降低TRPV1在脊髓中的核糖核酸和蛋白的表達水平，而且能有效改善機械痛敏(mechanical hyperalgesia)和熱痛敏(thermal hyperalgesia)[7]，因此調(diào)節(jié)脊髓中TRPV1的表達可能提供一種新的BCP治療方法。

目前使用的大多數(shù)強鎮(zhèn)痛藥都是通過阿片受體起作用，其中μ阿片受體(mu-opioid receptor，MOR)激動劑是最常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。最新研究設(shè)計了可以同時作用于MOR配體和TRPV1拮抗劑的雙靶點化合物4-芐基-4-(二甲基氨基)哌替啶類似物，這種類型的化合物不僅能減少疼痛在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳輸，也能減少單藥使用相關(guān)的不良反應(yīng)，因此具有雙重作用的雙靶點藥物是一種有前途的新型鎮(zhèn)痛藥[8]。

2.2 TRP超家族的其他成員與骨癌痛(BCP)

TRP超家族中瞬時受體電位連接蛋白1(ankyrin type 1 of TRP，TRPA1)和瞬時受體電位通道-香草素亞家族成員4(vanilloid types 4 of TRP，TRPV4)主要存在于外周神經(jīng)系統(tǒng)的傷害性神經(jīng)元上，參與疼痛的傳遞和調(diào)節(jié)。

TRPA1在感知有害刺激(如機械刺激或冷熱刺激)和傳遞急性和持續(xù)性疼痛狀態(tài)(如炎性反應(yīng)、癌痛和神經(jīng)病理性疼痛)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。TRPA1缺陷小鼠對冷板和機械刺激的行為反應(yīng)受損[9]。HC-030031是一種選擇性TRPA1拮抗劑，在癌性神經(jīng)病理性疼痛模型中，注射HC-030031可瞬間逆轉(zhuǎn)冷痛(cold hyperalgesia)，因此TRPA1可能為癌痛治療提供新的思路[10]。

TRPV4是TRP家族的另一個陽離子通道，TRPV4缺陷小鼠表現(xiàn)出軀體機械性傷害感受閾值升高[11]。喹硫平是一種常用的非典型抗精神病藥，在BCP小鼠模型中，喹硫平治療組中BCP小鼠的TRPV4表達明顯低于未接受治療的BCP小鼠組，這表明喹硫平在BCP動物模型中具有鎮(zhèn)痛作用，并暗示TRPV4是潛在的治療BCP的方法[12]。

2.3 ASIC3與骨癌痛(BCP)

ASIC3(acid-sensing ion channel 3)是一種對電壓不敏感的質(zhì)子門控性陽離子通道，主要分布于感覺神經(jīng)元，可以感知疼痛、機械和化學等多種感覺。ASIC3參與了與組織酸中毒有關(guān)的疼痛[13]：在轉(zhuǎn)移性BCP大鼠模型中，大鼠骨骼被破壞,機械痛敏增加并且背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中ASIC3核糖核酸和蛋白的表達水平均上調(diào)，提示其可能參與了轉(zhuǎn)移性BCP的發(fā)生和維持，而白藜蘆醇可以通過激活細胞自噬信號通路下調(diào)ASIC3的表達水平并且逆轉(zhuǎn)ASIC3介導的疼痛行為。因此調(diào)節(jié)ASIC3的表達可能是潛在的CIBP控制靶點。

3 腫瘤微環(huán)境(TEM)中的炎性介質(zhì)對骨癌痛(BCP)的影響

腫瘤細胞在微環(huán)境中會分泌一些炎性介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、巨噬細胞集落刺激因子和表皮生長因子等，這些炎性介質(zhì)可以敏化傷害感受器，并激活其他疼痛介質(zhì)的釋放。炎性介質(zhì)的釋放是引起和維持BCP的重要原因。下面將介紹腫瘤微環(huán)境中的IL-6、TNF-α和PGE2在BCP的作用。

3.1 IL-6

IL-6是一種炎性細胞因子，在損傷、炎性反應(yīng)和感染狀態(tài)時上調(diào)，并且在癌細胞增殖、遷移、侵襲、分化和血管生成等各個方面發(fā)揮重要作用。惡性腫瘤患者血清IL-6水平升高，直接參與痛覺纖維的敏化，并且介導了外周敏化和中樞敏化，表明它可能在BCP中發(fā)揮重要作用。同時IL-6還與促炎性因子的釋放增加有關(guān)，這些促炎性因子可能參與癌的發(fā)展過程中的許多方面，包括癌引起的骨丟失和疼痛等[14]。IL-6有助于痛覺感受器的敏化，背根神經(jīng)節(jié)上IL-6表達增強的下游靶點是 TRPV1，表明其與BCP的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[15]。

在BCP模型大鼠中，新型小分子拮抗劑TB-2-081可以持續(xù)阻斷IL-6信號通路，進而預防癌引起的破骨細胞激活、骨質(zhì)丟失和骨折；急性阻斷IL-6信號通路可以抑制癌引起的觸覺過敏，持續(xù)阻斷IL-6信號通路抑制癌引起的BCP，因此IL-6及其信號通路可能有助于BCP治療[14]。

3.2 TNF-α

TNF-α是一種促炎細胞因子，對各種類型的慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。成年大鼠鞘內(nèi)注射TNF-α,可以誘發(fā)機械痛敏和熱痛敏，阻斷TNF-α可以調(diào)控痛閾，顯著降低痛覺過敏的形成[16]。TNF-α及其受體均在背根神經(jīng)節(jié)中表達，并在神經(jīng)損傷后表達上調(diào)，TNF-α還可以使TRPV1敏化，提示其在痛覺敏化中發(fā)揮重要作用[17]。TNF-α不僅可以通過誘導破骨細胞的分化創(chuàng)造酸性微環(huán)境，激活TRPV1引起B(yǎng)CP，而且自身也會引起疼痛包括BCP的形成[18]。

炎性介質(zhì)可以誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的抑制可以減少與疼痛相關(guān)的行為并減輕脊髓組織中炎性介質(zhì)的產(chǎn)生。在小鼠轉(zhuǎn)移性BCP模型中，抑制TNF-α觸發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以通過調(diào)節(jié)神經(jīng)炎性反應(yīng)的產(chǎn)生來減輕BCP，這提示了減輕BCP的新方法[19]。在BCP模型大鼠，帕瑞昔布可以減輕大鼠痛覺過敏，增加疼痛閾值，下調(diào)脊髓中TNF-α的表達水平，并抑制脊髓炎性因子的上調(diào)來達到鎮(zhèn)痛作用[20]。因此，TNF-α提供了開發(fā)治療BCP藥物的新方法。

3.3 PGE2

PGE2是體內(nèi)最豐富的前列腺素，在炎性組織中富集，表現(xiàn)為發(fā)熱、疼痛和血管高滲等[21]。PGE2可以通過致敏背根神經(jīng)節(jié)來增強痛覺，引起慢性疼痛[22]。白細胞介素-1β可以通過刺激環(huán)氧化酶2的表達促進前列腺素的合成，前列腺素通過與其受體結(jié)合，使感覺神經(jīng)敏化，從而產(chǎn)生骨癌痛。微粒體PGE合酶-1可以催化過氧化物內(nèi)部的PGH2異構(gòu)為PGE2，在小鼠轉(zhuǎn)移性骨癌痛模型，微粒體PGE合酶-1缺乏可以減少PGE2的產(chǎn)生，從而減少骨質(zhì)的破壞以及減弱疼痛行為，因此抑制微粒體PGE合酶-1可能在骨癌痛的治療中具有臨床應(yīng)用價值[23]。

PGE2是改變神經(jīng)元興奮性的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子，而抗氧化肽鈉通道主要表達于中小型背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及其纖維上，是治療疼痛的潛在藥物靶標，PGE2可以調(diào)節(jié)背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元上的抗氧化肽鈉通道，進而調(diào)節(jié)疼痛，因此，PGE2在BCP的治療中具有重要意義[24]。

4 問題與展望

綜上所述，腫瘤酸性微環(huán)境中炎性介質(zhì)釋放、陽離子通道痛覺感受器激活，在BCP的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。以上證據(jù)為調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，治療BCP提供了新的思路。我們期待將腫瘤微環(huán)境作為潛在靶標，利用調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境pH的物質(zhì)，如乳酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、碳酸酐酶抑制劑和碳酸鹽緩沖劑，改變酸性環(huán)境，恢復免疫細胞功能，減少炎性介質(zhì)的釋放，最終減緩或抑制BCP的發(fā)生發(fā)展。靶向腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)可能打破傳統(tǒng)骨癌痛治療的瓶頸，為BCP防治提供一種新的策略，為BCP治療個性化精準化奠定基礎(chǔ)。