宋 凱，張 池，丁 凡*

1.江漢大學附屬湖北省第三人民醫(yī)院疼痛科，武漢 430000

2.湖北民族大學醫(yī)學部荊門臨床醫(yī)學院，荊門市第一人民醫(yī)院骨科，荊門 448000

椎間盤退行性變（IDD）是椎間盤突出、椎管狹窄、椎體滑脫等疾病的病理基礎，是椎間盤源性下腰痛的主要病因。IDD作為一種慢性退行性疾病，其累及的人口基數(shù)大，占用的醫(yī)療資源多，給家庭和社會帶來沉重負擔［1］。椎間盤作為全身最大的乏血供組織，其營養(yǎng)供應主要依靠椎體終板的滲透作用。目前關于IDD的發(fā)生機制有多種探討，包括氧化應激反應、炎性反應、遺傳因素［2］，與勞作相關的機械應力效應［3］，代謝綜合征（MS）性微血管病變在椎間盤內的局部表現(xiàn)等。MS是一組包括糖尿病、高脂血癥、高血壓及肥胖在內的系統(tǒng)性癥候群，其特點是病程長，多累及心腦血管。本文主要針對糖尿病、高脂血癥、高血壓、肥胖性微血管病變在椎間盤內的作用展開討論，并為IDD的預防和治療提供思路。

1 IDD與糖尿病性微血管病變

微血管病變是糖尿病的特異性并發(fā)癥，包括微血管瘤、微循環(huán)障礙和微血管基底膜增厚。目前，關于糖尿病性微血管病變的研究主要集中在腎臟和視網(wǎng)膜上，在IDD中的研究還比較淺顯。多數(shù)學者認為，糖尿病是IDD的一個危險因素［4-6］；但Fabiane等［7］則認為，糖尿病對IDD的影響較小，并不是獨立危險因素。糖尿病可通過增加核因子-κB（NF-κB）、一氧化氮合酶（INOS）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的產(chǎn)生，改變microRNA的表達，引起局部炎性反應；以同樣的方式，糖尿病還增強炎性因子白細胞介素-6（IL-6）、IL-1β和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生。無菌性炎性反應在IDD中起著重要的作用，不僅引起疼痛，而且下調髓核細胞膠原和蛋白多糖基因的表達，進而誘導基質金屬蛋白酶（MMPs）的合成和激活，減少MMPs抑制物（TIMP-1）的分泌，增加解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS）的表達。IL-1β和TNF-α被認為是IDD中最關鍵的炎性因子［8］，通過激活NF-kB信號通路產(chǎn)生多種基質降解酶，導致細胞外基質降解和丟失，加速IDD進程。這些炎性因子除了作用于椎間盤，還可作用于椎體微血管，誘發(fā)血管炎性反應。血管炎性反應在糖尿病內皮功能障礙的發(fā)展中起著突出的作用。除了以上經(jīng)典的細胞分子外，研究的熱點也在向糖尿病中高表達分子轉變，如人胰島素樣多肽（HIAPP）。HIAPP是由胰島β細胞分泌，廣泛分布于肝、腎、肌肉和椎間盤等組織中。在2型糖尿病患者體內由于胰島素抵抗使HIAPP的合成不受抑制，易造成HIAPP異常沉積于組織內，此時的HIAPP具有細胞毒性作用［9］。最新研究發(fā)現(xiàn)，HIAPP的異常沉積可能在與糖尿病相關聯(lián)的IDD中起作用。Zheng等［10］發(fā)現(xiàn)合并糖尿病的IDD患者的椎間盤組織內HIAPP的含量顯著多于單純IDD者。在糖尿病的病理狀態(tài)下，HIAPP積累的寡聚體增加炎性因子的表達和分泌，尤其IL-1、IL-1β和TNF-α可導致HIAPP的表達，加速細胞死亡，同時，HIAPP的表達和沉淀增加了宿主細胞的炎性反應，導致糖尿病的惡性循環(huán)。從HIAPP促退行性變機制來看，與之相關聯(lián)的IDD病理機制解釋最終也回歸到經(jīng)典的炎性因子途徑，只是始發(fā)因素發(fā)生了改變。高血糖和胰島素抵抗可損傷糖尿病患者血管內皮依賴性的舒張功能，在動脈壁內，促炎和促氧化應激之間的相互作用則加速微動脈內粥樣硬化斑塊的形成［11］。Chen等［12］在一項關于糖尿病大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠的椎體終板微血管明顯變窄，導致對椎間盤的血液和營養(yǎng)供應減少；高血糖、氧化應激和晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）被認為是椎體終板微血管內皮細胞損傷的罪魁禍首。這種微血管的病理性閉塞阻斷了營養(yǎng)物質向椎間盤的運輸，干擾了細胞的存活。此外，還可引起椎間盤內毒性代謝產(chǎn)物的積累，進一步降解椎間盤基質。這些毒性代謝產(chǎn)物反過來可以啟動生化環(huán)境和分子變化，以不同的方式干擾椎間盤基質的動態(tài)平衡，最終誘發(fā)IDD。目前大多數(shù)研究都是關于2型糖尿病在IDD中的作用，2型糖尿病好發(fā)于成年人，且多合并高血壓、高脂血癥等心血管疾病，研究 2型糖尿病在IDD中的作用時需排除其他疾病對結果的影響。在青少年1型糖尿病患者體內發(fā)現(xiàn)葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）呈下降趨勢［13］，Russo等［14］在1型糖尿病小鼠的椎間盤組織內也觀察到小鼠GLUT1的表達下降，證實1型糖尿病小鼠表現(xiàn)出IDD是由ADAMTS介導的椎間盤基質聚集素裂解和椎間盤細胞凋亡增加所致。而1型糖尿病好發(fā)于青少年，研究這類人群的IDD可能需要更長的隨訪時間。

2 IDD與高脂血癥性微血管病變

動脈粥樣硬化的形成機制除了血管壁慢性炎性反應與內皮損傷外，還與異常脂質滲入學說有關，這為研究高脂血癥性微血管病變在IDD中的作用提供了理論依據(jù)。高脂血癥對IDD的影響主要體現(xiàn)在2個方面：①高血脂可以通過加速椎體動脈粥樣硬化的形成致椎間盤血供減少，促進IDD。Longo等［15］在一項IDD與半月板退行性變的對比研究中發(fā)現(xiàn)，IDD患者的總膽固醇和甘油三酯濃度顯著高于對照組。甘油三酯水平是頸椎椎間盤突出的獨立預測因子，甘油三酯升高可能增加頸椎椎間盤突出的風險［16］。②血脂可以通過相關分子途徑促進椎間盤基質分解。Zhang等［17］的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IDD組中低密度脂蛋白和總膽固醇含量顯著高于對照組，血脂水平異常可能是椎間盤突出的潛在高危因素；該團隊在隨后的動物模型研究［18］中證實高脂血癥組Wistar大鼠髓核中蛋白聚糖和Ⅱ型膠原蛋白含量顯著低于正常飲食組，而實驗組中IL-1β、TNF-α、MMP-13、TIMP-1、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）和P65表達顯著增加。用高脂血癥單一因素可誘導雄性大鼠IDD模型，進一步驗證了高脂血癥是IDD的危險因素［19］。在高脂血癥造成的損傷中，氧化型低密度脂蛋白（Ox-LDL）起著重要的作用，Ox-LDL與氧化應激處于惡性循環(huán)中，氧化應激狀態(tài)下的Ox-LDL能引起脂質堆積，引發(fā)促炎性反應，促進細胞凋亡，增加蛋白酶活性；而Ox-LDL又可誘導活性氧類（ROS）的產(chǎn)生［20］，進一步促進氧化應激反應。Ox-LDL除了可產(chǎn)生炎性因子介導動脈粥樣硬化外，還可介導MMP的產(chǎn)生，促進椎間盤內軟骨基質降解［21］。Wu等［22］的研究證實，Ox-LDL參與的IDD是通過線粒體動力相關蛋白1（DRP1）介導的線粒體途徑實現(xiàn)的，線粒體分裂增強參與了Ox-LDL誘導的纖維環(huán)細胞死亡。將DRP1作為治療靶點可能是預防高脂血癥患者發(fā)生IDD的可行策略。在另一項高脂飲食誘導SD大鼠發(fā)生IDD的模型中發(fā)現(xiàn)，棕櫚酸導致大鼠髓核細胞凋亡主要是通過MAPK信號通路，尤其是細胞外信號調節(jié)激酶（ERK）途徑介導ROS、MMP-1、MMP-13的生成，且高甘油三酯血癥誘導的IDD與年齡和體質量指數(shù)（BMI）無關［23］。由于血漿中脂質的成分眾多，研究高脂血癥與IDD的關系還需將各種血脂成分進行細分，不可一概而論。

3 IDD與高血壓性微血管病變

高血壓是誘發(fā)動脈粥樣硬化的主要危險因素，具體機制不明，可能與高壓血流沖擊血管壁引發(fā)血管內皮損傷有關。IDD與高血壓性微血管病變之間關系的研究較少，現(xiàn)有研究主要集中在二者之間的相關性，其結果也存在爭議。一項長達16年涉及2 727名護士的隨訪發(fā)現(xiàn)，高血壓是IDD的獨立危險因素，且吸煙會進一步增加這種風險［24］。有學者發(fā)現(xiàn)，高血壓在重度腰椎IDD患者中的發(fā)生率高于非重度IDD患者，且高血壓與L5/S1IDD無相關性［25］。Lotan等［26］的研究發(fā)現(xiàn)，在IDD引起的椎管狹窄癥患者中高血壓發(fā)生率（23.2%）顯著高于普通人（7.8%），且各年齡組間高血壓的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，但未能進一步研究高血壓在椎管狹窄癥的病理生理學中的作用。Suri等［27］在一項關于主動脈血管性疾病與腰椎IDD相關性的研究中并未發(fā)現(xiàn)高血壓所致的血管疾病與IDD間存在相關性。Teraguchi等［28］在一項全脊柱研究中發(fā)現(xiàn)，高血壓與胸椎IDD存在相關性，而與頸椎、腰椎IDD無關，造成這種差異的原因可能是由于頸椎和腰椎由活動節(jié)段組成，椎間盤很容易受到機械和運動應力的影響，某些內源性因素施加在椎間盤上的影響可能被掩蓋。目前，能夠解釋高血壓促IDD的機制仍是主動脈或椎體動脈粥樣硬化，是否有其他分子機制目前未知。血管的低度炎性反應在高血壓發(fā)生中起著重要作用［29］，在IDD和高血壓中可以找到一些共同的起關鍵作用的炎性因子，如IL-6、TNF-α，高血壓相關性IDD是否由這些炎性因子引起還值得進一步研究。基于糖尿病和高脂血癥在IDD中的作用，且高脂飲食和2型糖尿病的胰島素抵抗已被證實為升壓因素，有理由相信高血壓也起著某種促進IDD發(fā)生的作用。高血壓與IDD的相關性研究還缺乏臨床大樣本、全脊柱性數(shù)據(jù)研究，及其致全身微動脈病變在IDD中的作用機制仍需基礎實驗來驗證。

4 IDD與肥胖

肥胖往往與糖尿病和高脂血癥密切相關。既往研究［30］認為，IDD與機械應力相關。肥胖患者施加在自身椎間盤上的應力顯著大于正常體質量者，肥胖會加重腰椎IDD，且對下腰椎椎間盤的影響顯著大于上腰椎［31］，因此，肥胖也被視為是IDD的機械性危險因素［32］。肥胖不僅是IDD初次發(fā)作的危險因素，也是IDD術后復發(fā)的高危因素，Yu等［33］在對L5/S1椎間盤突出癥患者術后隨訪時發(fā)現(xiàn)，BMI的增加與術后疾病復發(fā)呈正相關。但在韓國進行的一項流行病學調查［34］顯示，肥胖只與女性腰椎椎間盤突出癥相關，與男性無關。肥胖常常是2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等代謝性疾病作用于機體后表現(xiàn)出的一種體型失衡的結果，所以肥胖對IDD的影響并不僅僅體現(xiàn)在機械效應上，其中可能還包含著代謝性疾病所產(chǎn)生的炎性因子在起作用。

脂肪組織不再只被視為能量儲存組織，它現(xiàn)在被認為是一個動態(tài)的內分泌器官，不僅由脂肪細胞組成，而且還包含成纖維細胞、內皮細胞和幾種免疫細胞（肥大細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、脂肪組織巨噬細胞、B細胞和T細胞），這些細胞在非肥胖者中維持脂肪組織的動態(tài)平衡，脂肪組織分泌的脂肪因子，如脂聯(lián)素和瘦素，維持著抗炎和促炎的動態(tài)平衡，而肥胖者的這種動態(tài)平衡被打破。脂肪組織通過分泌促炎因子（瘦素、IL-6、TNF-α）來發(fā)揮促IDD作用［35］，這些因子被認為不僅在能量代謝中起著重要作用，而且在免疫和炎性反應中也起著重要作用，其中大多數(shù)都是肥胖相關的慢性低度性反應的致病因素。這些因子通過直接作用于椎間盤并對其產(chǎn)生組織分解代謝作用［36-37］。瘦素是一種經(jīng)典的脂肪因子，在椎間盤軟骨細胞中已發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體［38］。Segar等［39］在牛的椎間盤細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，加入瘦素后可促進一氧化氮（NO）、MMP等的產(chǎn)生，在髓核中，瘦素能顯著上調促炎因子的表達，特別是NO、IL-6和TNF-α，且瘦素和IL-6之間的相互作用還可以顯著增加MMP的產(chǎn)生。IL-6和瘦素都通過Ⅰ類細胞因子受體傳遞信號，瘦素可以通過這種同源性介導其細胞因子樣效應。瘦素水平升高的生化途徑可能參與了肥胖對IDD和背痛的有害影響。Wu等［40］的研究證實，肥胖相關基因與肥胖和IDD存在關聯(lián)性，這表明肥胖與IDD可能存在更高水平，即基因遺傳學上的相關性。

5 結語和展望

MS作用于IDD的可能機制：①MS致動脈粥樣硬化的形成，造成相應節(jié)段的椎體動脈血供減少；②MS導致的氧化應激反應和產(chǎn)生的炎性因子進一步加重IDD。Teraguchi等［28］在一項包括928例受試者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，IDD患者的年齡、BMI、收縮壓和糖化血紅蛋白值均顯著高于非IDD患者，而高密度脂蛋白膽固醇顯著低于非IDD患者；此外，高血壓、高血脂和糖耐量受損與胸椎IDD存在顯著相關性。MS相關性疾病中，糖尿病、高脂血癥、肥胖等在IDD中的作用已有較多研究，其中眾多的炎性因子已被證明可促進IDD發(fā)生，如TNF-α、IL-1、IL-6、NO等［41］；而關于高血壓方面的研究則較少，這可能是以后臨床和基礎研究的方向。除此之外，還包括各自相對特異性的因子，如AGEs、Ox-LDL、瘦素。IDD與傳統(tǒng)的慢性疾病之間存在某種關聯(lián)，而這些炎性因子則可能是連接兩者的橋梁。這為從內科系統(tǒng)疾病來研究IDD的發(fā)生機制、預防及治療提供了新思路。

本文僅回顧了關于MS中血管性病變對IDD的影響文獻，需要注意的是，MS對IDD的影響是復雜的，多方面的，并不僅存在于血管。MS性血流受損是促IDD的相關因素，這種退行性變可通過改變生活方式、體力活動和藥物治療來改善，這與遺傳和年齡等危險因素完全不同。因此，與MS相關的血管疾病可能是今后預防和治療IDD的潛在研究方向。