張文福，鐘茂林，陳 麗，李曉玲，袁柳青，王力峰，李 斌，楊 超，曾名望，梁偉東，

(1.贛南醫(yī)學(xué)院,江西 贛州 341000；2.贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院麻醉手術(shù)中心,江西 贛州 341000)

急性缺血性腦卒中(actue ischemic stroke，AIS)在全球范圍內(nèi)致死、致殘率高[1]。大多數(shù)腦缺血患者被成功救治以后，運(yùn)動(dòng)障礙和認(rèn)知障礙也會(huì)隨之出現(xiàn)。對(duì)于腦缺血，目前主要的治療方法有時(shí)間窗內(nèi)的靜脈溶栓和介入取栓，如組織纖溶酶原激活劑靜脈溶栓，盡管治療效果較好，但存在使用時(shí)間窗口狹窄以及再次出血的風(fēng)險(xiǎn)[2]。同時(shí)，血管再通后的缺血再灌注(ischemia reperfusion，I/R)損傷也對(duì)患者的治療效果及預(yù)后有重要影響。大量的基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)肢體遠(yuǎn)端缺血后處理(remote limb ischemic post-conditioning，RIPostC)可以有效減輕血流復(fù)通后的腦I/R損傷。Gho等[3]于1996年發(fā)現(xiàn)在遠(yuǎn)端器官(如腸或腎)中于短暫缺血后進(jìn)行再灌注，可以保護(hù)心臟免受由心肌產(chǎn)生的不可逆損害，首次發(fā)現(xiàn)了“遠(yuǎn)端器官缺血后處理”的現(xiàn)象。隨后，Kerendi等[4]于2005年通過(guò)犬心肌缺血模型發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)端缺血后處理組的心肌梗死面積明顯減少，表明遠(yuǎn)端缺血后處理有心臟保護(hù)作用并首次提出“遠(yuǎn)端缺血后處理”的概念。Ren等[5]于2009年證明RIPostC可縮小腦梗死面積并改善神經(jīng)功能，首次報(bào)道了RIPostC具有腦保護(hù)作用[6-8]。隨后大量研究證實(shí)了RIPostC在缺血性腦損傷中的腦保護(hù)作用。近年來(lái)，RIPostC對(duì)腦保護(hù)的臨床研究逐漸增多，如England等[9]對(duì)AIS患者進(jìn)行研究表明，AIS患者的RIPostC安全可靠、耐受性良好，并且能夠通過(guò)熱休克蛋白-27這一機(jī)制介導(dǎo)從而改善AIS患者的神經(jīng)功能。另外，Pryds等[10]的研究表明，長(zhǎng)期的RIPostC治療對(duì)代償性慢性缺血性心力衰竭患者具有輕微的抗炎作用，對(duì)N端腦鈉肽前體水平升高的患者具有抗重塑作用。RIPostC由肢體經(jīng)過(guò)短時(shí)間(5或10 min)的缺血后血流復(fù)通再灌注，重復(fù)幾個(gè)周期組成，這種方法可以通過(guò)簡(jiǎn)單的血壓袖帶充氣完成[6]。實(shí)施RIPostC能夠改善神經(jīng)功能，減少大腦梗死面積和減輕腦水腫[7，11]，其可能通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制細(xì)胞凋亡和減輕細(xì)胞水腫等作用，在I/R損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮腦保護(hù)作用，其還可有效誘導(dǎo)腦缺血耐受的形成，對(duì)減輕I/R損傷和改善預(yù)后有重要作用[6，11-12]。由于RIPostC具有操作簡(jiǎn)便易行、無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上具有良好的應(yīng)用前景，為腦卒中的輔助康復(fù)治療提供了新的思路和選擇。鑒于此，本文對(duì)RIPostC的實(shí)施方法及其發(fā)揮腦保護(hù)作用的機(jī)制進(jìn)行綜述，旨在為RIPostC腦保護(hù)作用的進(jìn)一步機(jī)制研究及臨床轉(zhuǎn)化提供參考。

1 RIPostC的實(shí)施方法

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中：根據(jù)對(duì)遠(yuǎn)端肢體的處理方法，RIPostC可分為有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)。有創(chuàng)是將動(dòng)物麻醉后分離暴露股動(dòng)脈，通過(guò)夾閉單側(cè)或雙側(cè)股動(dòng)脈實(shí)行短暫的I/R(5～10 min)，重復(fù)多次循環(huán)(3～4次)[13-14]。無(wú)創(chuàng)可用彈性止血帶或袖帶結(jié)扎肢體，充氣并保持壓力5～10 min，然后釋放以實(shí)現(xiàn)I/R。肢體遠(yuǎn)端動(dòng)脈搏動(dòng)消失、表面的皮膚溫度由暖變冷以及皮膚顏色出現(xiàn)變化(出現(xiàn)灰色或紫色)為股動(dòng)脈成功阻斷的標(biāo)志，肢體恢復(fù)到原來(lái)的粉紅色證實(shí)為再灌注，每天重復(fù)3～4次，每次循環(huán)間隔5～10 min(3～4個(gè)周期)[6,15-16]。在臨床試驗(yàn)中，大部分患者可通過(guò)止血帶或袖帶充氣加壓/放氣的方式實(shí)現(xiàn)肢體遠(yuǎn)端I/R，這種方式具有無(wú)創(chuàng)、廉價(jià)等優(yōu)點(diǎn)，因而無(wú)創(chuàng)的RIPostC更具有可操作性和臨床轉(zhuǎn)換價(jià)值。

根據(jù)遠(yuǎn)端肢體缺血的處理時(shí)間，RIPostC可分為快速和延遲[17]?？焖賀IPostC是在腦I/R損傷后30 min內(nèi)實(shí)施RIPostC。Zhang等[18]在中風(fēng)小鼠的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)實(shí)施雙側(cè)頸總動(dòng)脈釋放后立即進(jìn)行RIPostC，雙側(cè)下肢股動(dòng)脈持續(xù)阻塞10 min/釋放10 min，重復(fù)3個(gè)周期，結(jié)果表明，快速RIPostC可通過(guò)增強(qiáng)軟腦膜的側(cè)支循環(huán)，減少缺血性中風(fēng)小鼠的腦損傷。延遲RIPostC是在腦I/R損傷30 min后至數(shù)日實(shí)施RIPostC。有研究于大鼠I/R損傷24 h后在其股動(dòng)脈上進(jìn)行閉塞/再灌注15 min，重復(fù)3個(gè)周期，結(jié)果表明延遲RIPostC可減少神經(jīng)功能缺損、梗死面積和腦水腫[8]。Doeppner等[12]的研究也表明延遲RIPostC能夠誘導(dǎo)持續(xù)的神經(jīng)保護(hù)作用，同時(shí)改善神經(jīng)系統(tǒng)的恢復(fù)能力。臨床大部分患者通常受限于發(fā)病時(shí)間或其他問(wèn)題(如醫(yī)療設(shè)施、治療藥物等)而耽誤最佳治療時(shí)間，快速RIPostC的治療時(shí)間窗極短，在臨床上應(yīng)用受到限制；而延遲RIPostC的治療時(shí)間窗較長(zhǎng)，在臨床上可能會(huì)讓更多腦卒中患者受益。

根據(jù)遠(yuǎn)端肢體缺血部位，RIPostC可分為上肢和下肢。臨床上多采用血壓計(jì)纏繞上臂加壓肱動(dòng)脈，如肢體局部缺血4個(gè)周期，交替進(jìn)行持續(xù)加壓5 min(比收縮壓高20 mmHg)和放氣5 min[19-20]。而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)(包括大鼠、小鼠、豬、兔等)多選用后肢股動(dòng)脈進(jìn)行缺血處理[15]。

根據(jù)遠(yuǎn)端肢體缺血持續(xù)時(shí)間和缺血后處理次數(shù)，可分為阻塞5/10/15 min后再恢復(fù)血流5/10/15 min的RIPostC以及采取2～4個(gè)周期的RIPostC[21-23]，兩者可進(jìn)行兩兩組合。研究證明，重復(fù)次數(shù)與大腦的保護(hù)作用并不成正比，重復(fù)次數(shù)越多并不能提供更強(qiáng)的大腦保護(hù)，RIPostC進(jìn)行閉塞10 min/釋放10 min左右股動(dòng)脈的3個(gè)周期，能夠提供更大的保護(hù)作用[22]。

2 RIPostC對(duì)腦保護(hù)的作用機(jī)制

RIPostC對(duì)腦保護(hù)的作用機(jī)制主要分為神經(jīng)、體液和免疫3種途徑[23]。這3種途徑在RIPostC的保護(hù)機(jī)制中是可變且相互交織的。盡管目前尚未完全闡明RIPostC的保護(hù)機(jī)制，但已提出了一些潛在機(jī)制，包括減輕氧化應(yīng)激和炎癥、抑制細(xì)胞凋亡、維持線粒體完整性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及一系列分子和信號(hào)通路等[15,17,24]。

2.1 抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

炎性細(xì)胞的聚集及炎性介質(zhì)的釋放均與I/R損傷密切相關(guān)[25]。當(dāng)腦組織I/R損傷時(shí)，神經(jīng)系統(tǒng)促炎因子生成增多，腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin 1β，IL-1β)及白細(xì)胞介素-6(interleukin 6,IL-6)在RIPostC過(guò)程中起著重要作用[26]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞將IL-1β、IL-6和TNF-α等炎性細(xì)胞因子釋放到循環(huán)中，并觸發(fā)周?chē)难仔约?jí)聯(lián)反應(yīng)。Liu等[7]在成年雄性小鼠再灌注后，對(duì)其后肢進(jìn)行3個(gè)周期的閉塞10 min/釋放10 min的RIPostC，相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)結(jié)果顯示，RIPostC能夠抑制缺血后血液中IL-10、IL-6和TNF-α的升高，最終證明RIPostC能夠降低血液和大腦中炎性細(xì)胞因子的水平并且減輕炎性損傷。此外，RIPostC通過(guò)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答可對(duì)缺血性腦卒中提供神經(jīng)保護(hù)作用[7]。Zhang等[27]發(fā)現(xiàn)RIPostC可顯著降低CD8T細(xì)胞的水平并增加B細(xì)胞對(duì)抗缺血性腦損傷的能力。同時(shí)，RIPostC可顯著降低脾和淋巴結(jié)中CD4T細(xì)胞、血液和淋巴結(jié)中CD8T細(xì)胞以及脾自然殺傷性T細(xì)胞百分比，進(jìn)而保護(hù)大腦免受短暫性局灶性I/R引起的損害[7]。因此，RIPostC可能通過(guò)調(diào)節(jié)周?chē)貉h(huán)和外周免疫來(lái)減輕卒中后腦損傷。

2.2 清除氧自由基，減輕氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激與缺血性腦卒中的發(fā)病有關(guān)。線粒體過(guò)量產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species，ROS)被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的主要原因，最終會(huì)損害神經(jīng)元膜的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)成分[28]。RIPostC可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕大鼠局灶性腦I/R損傷,其機(jī)制可能與RIPostC減少腦組織ROS的生成和促進(jìn)ROS的清除有關(guān)[29]。超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)在生物體內(nèi)既是一種重要的抗氧化酶，又是一種自由基清除劑，SOD通過(guò)降低氧自由基的生物活性，減輕氧自由基對(duì)生物膜結(jié)構(gòu)和功能的破壞，從而起到保護(hù)作用[30]。RIPostC能夠提高SOD的活性，不僅可大大減少腦組織氧自由基的生成，還能進(jìn)一步加快其清除速率，最終起到腦保護(hù)作用[29]。

2.3 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬，抑制細(xì)胞凋亡

自噬是溶酶體介導(dǎo)的細(xì)胞成分降解過(guò)程，在缺血性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有重要作用。凋亡抑制與自噬的細(xì)胞保護(hù)作用有關(guān)，自噬通過(guò)抑制缺血性腦卒中的細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)表現(xiàn)出保護(hù)作用[30]。RIPostC可通過(guò)激活大鼠早期再灌注過(guò)程中的自噬減輕腦I/R損傷，其潛在機(jī)制可能涉及轉(zhuǎn)錄因子EB易位至細(xì)胞核和促進(jìn)自噬通量的靶基因轉(zhuǎn)錄[31]。自噬的保護(hù)作用與線粒體自噬相關(guān)的清除以及下游細(xì)胞凋亡的抑制相關(guān)，RIPostC可以通過(guò)增加線粒體自噬的水平來(lái)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕大鼠局灶性腦I/R損傷[8]。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡在缺血性腦卒中的病理生理過(guò)程中也起著關(guān)鍵作用，其是一種自我保護(hù)機(jī)制，可恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)功能。RIPostC抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的機(jī)制是通過(guò)PI3K/AKT途徑引起細(xì)胞凋亡，進(jìn)而對(duì)局灶性腦I/R損傷發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[32]。因此，RIPostC可通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少I(mǎi)/R損傷中的過(guò)度自噬，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.4 保護(hù)神經(jīng)血管單位，減輕腦水腫

神經(jīng)血管單位(neurovascular unit，NVU)是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位，主要由血腦屏障、微血管、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元及其軸突和其他支持細(xì)胞組成[17]。腦I/R損傷后，血腦屏障的破壞可能導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、腦水腫和腦梗死。RIPostC被證明可減輕腦I/R損傷引起的水腫和血腦屏障滲漏以及對(duì)NVU造成的結(jié)構(gòu)和功能損害，最終可以保護(hù)NVU免受傷害并改善腦循環(huán)[33]。另外，細(xì)胞水腫對(duì)神經(jīng)功能的恢復(fù)也很重要[23]。據(jù)報(bào)道，RIPostC能夠下調(diào)水通道蛋白4(aquaporin4，AQP4)的表達(dá)來(lái)減輕腦水腫并維持血腦屏障的完整性[34]。Cheng等[16]對(duì)小鼠的后肢進(jìn)行缺血10 min/再灌注10 min并重復(fù)3個(gè)周期的RIPostC，發(fā)現(xiàn)RIPostC可減少腦梗死面積、水腫和血腦屏障破壞，并可通過(guò)下調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞AQP4促進(jìn)缺血性腦卒中后的神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，水通道的穩(wěn)定調(diào)節(jié)可能有助于減輕腦水腫和維持血腦屏障的完整性。

2.5 線粒體途徑與鈣超載

大多數(shù)真核細(xì)胞中都存在線粒體，線粒體最基本的功能是為細(xì)胞提供能量，除此之外，其還承擔(dān)著其他重要的生理功能。在某些應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體能夠通過(guò)細(xì)胞凋亡發(fā)揮作用[35]。研究表明，RIPostC可減少腦I/R損傷后腦梗死面積，其機(jī)制一方面是通過(guò)促進(jìn)線粒體ATP敏感性鉀(mitochondrial ATP-sensitive potassium channel，mitoKATP)通道開(kāi)放，另一方面是通過(guò)抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeablity transition pore，MPTP)開(kāi)放[36]。激活的mitoKATP通道可能通過(guò)減輕線粒體Ca2+超載來(lái)保護(hù)大腦免受傷害，即加快K+內(nèi)流，降低Ca2+內(nèi)流進(jìn)而保護(hù)線粒體功能和減輕細(xì)胞損傷。而在使用K-ATP通道抑制劑后，RIPostC對(duì)I/R損傷的保護(hù)作用被顯著抑制[37]。另外，打開(kāi)MPTP所需的鈣離子濃度閾值在腦I/R損傷后會(huì)有所降低，而有研究表明RIPostC可使其閾值趨向正常，從而抑制MPTP的開(kāi)放[35]。

2.6 調(diào)節(jié)突觸信號(hào)，促進(jìn)突觸形成

在腦I/R損傷早期，谷氨酸等興奮性氨基酸釋放過(guò)多會(huì)引起一系列缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和興奮性毒性，最終導(dǎo)致細(xì)胞水腫[38]。RIPostC可通過(guò)降低突觸中谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的含量，增加γ-氨基丁酸等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)含量來(lái)減輕突觸興奮性毒性，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[39]。突觸通過(guò)連接各個(gè)神經(jīng)元構(gòu)成整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，突觸的損傷和缺失不利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，新突觸的形成和穩(wěn)定與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的重建和隨后的功能恢復(fù)密切相關(guān)。因此，促進(jìn)軸突再生和突觸形成對(duì)腦缺血后的神經(jīng)修復(fù)至關(guān)重要[38]。Wang等[39]的研究表明RIPostC可顯著促進(jìn)大鼠行為功能的恢復(fù)，減少腦梗死面積和腦水腫，該保護(hù)作用機(jī)制主要是PIPostC通過(guò)促進(jìn)軸突再生和突觸形成產(chǎn)生。而此過(guò)程可能涉及多個(gè)信號(hào)通路，如MAPK/ERK途徑、Wnts介導(dǎo)的途徑、AKT/GSK和PKC途徑等。

3 參與腦保護(hù)作用的主要細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

RIPostC能夠通過(guò)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)發(fā)揮腦保護(hù)作用，主要包括PI3K/AKT、MAPK/mTOR/p70S6K、PKC、MAPK和JAK2-STAT3等，這些信號(hào)通路在參與RIPostC的保護(hù)作用中相互影響，具體機(jī)制如下：

3.1 PI3K/AKT信號(hào)通路

PI3K/AKT信號(hào)通路是參與細(xì)胞凋亡和增殖調(diào)控的重要信號(hào)。研究證實(shí)，PI3K/AKT信號(hào)通路也參與腦I/R損傷時(shí)的神經(jīng)保護(hù)性調(diào)節(jié)過(guò)程[40]。Zhang等[41]的研究認(rèn)為RIPostC可通過(guò)上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Fibulin-5的表達(dá)，激活PI3K/AKT途徑，從而減少細(xì)胞凋亡，改善血腦屏障的滲漏性和減少梗死面積。Fibulin-5的表達(dá)上調(diào)也可增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附度并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，增加血管的穩(wěn)定性，維持血腦屏障的完整性，從而減少ROS的產(chǎn)生、炎性浸潤(rùn)以及細(xì)胞凋亡等，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用[41]。

3.2 MAPK/mTOR/p70S6K信號(hào)通路

研究表明，缺血引起的腦損傷涉及mTOR途徑[8]。MAPK可通過(guò)降低ATP/AMP比率來(lái)感知細(xì)胞能量的變化并激活自噬，從而間接激活MAPK下游靶標(biāo)之一mTOR，MAPK/mTOR被認(rèn)為是自噬調(diào)節(jié)的關(guān)鍵途徑。MAPK/mTOR信號(hào)通路的激活刺激自噬進(jìn)而減輕腦I/R損傷[42]。Chen等[8]在雄性大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后，在股動(dòng)脈進(jìn)行了3個(gè)周期的閉塞15 min/再灌注15 min的RIPostC，結(jié)果顯示RIPostC可顯著減少腦梗死面積，減輕腦水腫，并可改善神經(jīng)功能缺損，其機(jī)制主要是通過(guò)激活mTOR/p70S6K信號(hào)通路抑制自噬來(lái)減輕腦I/R損傷。

3.3 PKC信號(hào)通路

研究表明，PKC在介導(dǎo)I/R損傷中起重要作用[43]。δPKC和εPKC是PKC家族的同工酶。δPKC的激活促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，而εPKC的激活促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的存活[43]。有研究表明，PKC在RIPostC中是通過(guò)氧自由基的介導(dǎo)對(duì)腦組織產(chǎn)生保護(hù)作用,在給予氧自由基清除劑后，RIPostC將喪失其保護(hù)作用，而若給予δPKC的抑制劑，則δPKC介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡將被阻止，且腦梗死面積較使用δPKC抑制劑前明顯變小[44]。因此，RIPostC可通過(guò)ROS介導(dǎo)的內(nèi)源性δPKC激活信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的抑制作用來(lái)減輕局灶性腦I/R損傷[23]。

3.4 MAPK信號(hào)通路

MAPK作為細(xì)胞內(nèi)較為重要的一類(lèi)絲氨酸/蘇氨酸類(lèi)蛋白激酶，包括ERK1/2、p38、JNK等[23]，其在RIPostC的神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮著重要的作用。Li等[45]發(fā)現(xiàn)RIPostC減少了缺血半暗帶中p-p38MAPK和磷酸激活轉(zhuǎn)錄因子2的蛋白表達(dá)，從而改善了大鼠神經(jīng)缺損評(píng)分，穩(wěn)定了缺血半暗帶的神經(jīng)元細(xì)胞形態(tài)并減少了神經(jīng)元凋亡。因此，RIPostC對(duì)腦I/R損傷的保護(hù)作用可能是通過(guò)抑制p38MAPK-ATF2信號(hào)通路，抑制神經(jīng)元凋亡產(chǎn)生的。此外，RIPostC還可以通過(guò)MyD88/TRAF6/p38MAPK信號(hào)通路抑制中性粒細(xì)胞NADPH氧化酶的激活來(lái)減少炎癥性腦I/R損傷[46]。

3.5 JAK2-STAT3信號(hào)通路

JAK2-STAT3信號(hào)通路在腦缺血等各種類(lèi)型腦損傷的病理生理過(guò)程中也具有重要調(diào)控作用[47]。JAK2-STAT3信號(hào)通路的激活可調(diào)控中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生。RIPostC可通過(guò)抑制卒中后JAK2-STAT3信號(hào)，調(diào)控反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的可塑性，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[16]。Cheng等[16]的研究顯示，小鼠大腦中動(dòng)脈閉塞模型中STAT3信號(hào)被激活，STAT3磷酸化(phosphorylation signal transducers and activators of transcription 3，p-STAT3)表達(dá)顯著增加，RIPostC可通過(guò)減少p-STAT3/STAT3表達(dá)來(lái)減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活進(jìn)而抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘢痕的形成，從而減少腦梗死面積、半球腫脹和腦萎縮，并改善神經(jīng)功能。Gao等[48]發(fā)現(xiàn)RIPostC可通過(guò)激活JAK2/STAT3介導(dǎo)的Nrf2抗氧化劑信號(hào)傳導(dǎo)來(lái)減輕細(xì)胞凋亡并保護(hù)心肌免受腦I/R損傷。因此，RIPostC對(duì)腦I/R損傷產(chǎn)生保護(hù)作用的途徑可能與JAK2-STAT3通路有關(guān)。

除了上述信號(hào)通路參與了RIPostC的腦保護(hù)作用外，GSK-3β/CREB/BDNF[49]、HO-1/BDNF[29]、Notch/NF-кB[50]和TLR4/NF-кB[51]等信號(hào)通路也參與了腦I/R損傷后的腦保護(hù)作用。此外，信號(hào)分子在RIPostC信號(hào)通路的傳導(dǎo)過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用,如腺苷、緩激肽、NO、Toll受體4、核因子、缺氧誘導(dǎo)因子等[23]。但是各個(gè)信號(hào)通路之間以及信號(hào)分子間的相互作用及其調(diào)控機(jī)制，目前尚不完全清楚，亟待更進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

綜上所述，RIPostC是一種簡(jiǎn)便易行、無(wú)創(chuàng)、可控性強(qiáng)和臨床轉(zhuǎn)化前景良好的腦保護(hù)方式，對(duì)于缺血性腦卒中具有非常重要的臨床價(jià)值。本文僅就近期關(guān)于RIPostC對(duì)腦缺血保護(hù)的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和概述，通過(guò)進(jìn)一步闡明和揭示RIPostC在抗炎、減輕氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡、減輕腦水腫中的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及其與各種信號(hào)通路之間的調(diào)控關(guān)系，可為RIPostC在缺血性腦卒中治療中的臨床轉(zhuǎn)化及進(jìn)一步的機(jī)制研究提供一定參考。但還有許多問(wèn)題需要解決，如RIPostC模型的完善、實(shí)施RIPostC的最佳時(shí)間窗、RIPostC的最佳循環(huán)次數(shù)、有效性的可靠評(píng)價(jià)指標(biāo)、RIPostC的具體機(jī)制以及RIPostC如何從基礎(chǔ)轉(zhuǎn)到臨床的應(yīng)用等。