湯 亮，軒安武，朱振標(biāo),3

(1.衡陽市中心醫(yī)院/南方醫(yī)科大學(xué)附屬衡陽醫(yī)院骨科，湖南 衡陽 421001；2.南方醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515；3.海口市人民醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院骨科，海南 ?？?570208)

隨著全球人口老齡化問題日益加重，老年性骨質(zhì)疏松所致的骨折在所有骨折中的比例已超過20%，且這一比例有繼續(xù)增大的趨勢[1]；其中骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折(osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF)約占所有骨質(zhì)疏松性骨折的45%[2]。OVCF骨折愈合緩慢、臥床并發(fā)癥多，具有致殘和致死的風(fēng)險，同時給家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)。

Galibert等[3]于1987年首次報道將聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)骨水泥注射至椎體血管瘤破壞的椎體內(nèi)，術(shù)后患者慢性疼痛得到有效改善，隨后這種技術(shù)被廣泛運用于治療OVCF，被稱為經(jīng)皮椎體成形術(shù)(percutaneous vertebroplasty，PVP)，在PVP的基礎(chǔ)上，Garfin等[4]進一步設(shè)計了經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)(percutaneous kyphoplasty，PKP)并已被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。

由于PVP/PKP不僅能有效緩解75%～85%的疼痛[5]、恢復(fù)椎體高度、改善后凸畸形，而且能有效固定骨折的椎體，在隨后的幾十年里，PVP/PKP被廣泛應(yīng)用于臨床，并成為治療老年患者OVCF的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。但該術(shù)式并發(fā)癥也較多，其中術(shù)后鄰椎再骨折是其較常見并發(fā)癥，有研究表明，PVP/PKP后鄰椎再骨折的發(fā)生率為2.4%～23%[6]。為降低鄰椎再骨折的發(fā)生率，國內(nèi)外眾多學(xué)者致力于研究PVP/PKP的危險因素，但目前各研究之間仍存在一定的爭議。因此，本研究通過總結(jié)既往相關(guān)研究，通過Meta分析明確PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方、維普；英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Web of Science、Embase；檢索語言：中文或英文發(fā)表的原始研究。

中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：疾病類型主題詞“骨水泥成形術(shù)”“椎體成形術(shù)”及自由詞“椎體成形術(shù)”“椎體后凸成形術(shù)”“經(jīng)皮椎體成形術(shù)”“經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)”“骨水泥強化術(shù)”“骨水泥成形術(shù)”“PVP”“PKP”“骨水泥填充術(shù)”“再骨折”“再發(fā)骨折”“新發(fā)骨折”“二次骨折”；研究目的主題詞“危險因素”及自由詞“影響因素”“病因”“相關(guān)因素”“發(fā)生原因”。以維普數(shù)據(jù)庫為例，具體檢索策略如下：(((((((((題名或關(guān)鍵詞=椎體后凸成形術(shù)OR題名或關(guān)鍵詞=經(jīng)皮椎體成形術(shù))OR題名或關(guān)鍵詞=經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù))OR題名或關(guān)鍵詞=骨水泥強化術(shù))OR題名或關(guān)鍵詞=骨水泥成形術(shù))OR題名或關(guān)鍵詞=PVP)OR題名或關(guān)鍵詞=PKP)OR題名或關(guān)鍵詞=骨水泥填充術(shù))AND(((題名或關(guān)鍵詞=再骨折OR題名或關(guān)鍵詞=再發(fā)骨折)OR題名或關(guān)鍵詞=新發(fā)骨折)OR題名或關(guān)鍵詞=二次骨折))AND((((題名或關(guān)鍵詞=危險因素OR題名或關(guān)鍵詞=影響因素)OR題名或關(guān)鍵詞=病因)OR題名或關(guān)鍵詞=相關(guān)因素)OR題名或關(guān)鍵詞=發(fā)生原因))。

英文數(shù)據(jù)庫檢索策略：疾病類型主題詞“vertebroplasty”“kyphoplasty”及自由詞“percutaneous vertebroplasty”“PVP”“percutaneous kyphoplasty”“balloon vertebroplasty”“vertebroplasty,balloon”“PKP”“vertebral fracture”“refracture”“recurrent fracture”“new fracture”“subsequent fracture”“re-fracture”“new vertebral body fracture”“secondary new vertebral fractures”“new-onset fractures”“adjacent vertebral fractures”“additional fractures”“post-vertebroplasty fracture”“new vertebral fracture”“recurrence of vertebral fracture”；研究目的主題詞“risk factors”及自由詞“risks”“risk”“relative risk”。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為病例對照研究；②因胸腰椎骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折行PKP/PVP后臨近椎體發(fā)生骨折的患者為病例組，臨近椎體未發(fā)生骨折的患者為對照組；③可提供結(jié)局效應(yīng)量的多因素分析結(jié)果[OR和95%置信區(qū)間(95%CI)]；④文獻納入的危險因素分析指標(biāo)≥1；⑤文獻發(fā)表時間為2010～2020年；⑥重復(fù)發(fā)表文獻選取最新文獻。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述類研究；②原始數(shù)據(jù)缺失的研究；③統(tǒng)計方法不正確的研究；④研究對象為PKP/PVP后手術(shù)節(jié)段椎體再骨折的研究；⑤PKP/PVP治療脊柱腫瘤的研究。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

利用NoteExpress 3.2.0進行文獻篩選，去除重復(fù)文獻、綜述類文獻等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，同時通過閱讀文獻題目及摘要進一步去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。將初步篩選出的文獻下載原文，由2名研究員獨立進行文獻數(shù)據(jù)提取及文獻質(zhì)量評價，如有分歧，則進行討論或與第3名研究員協(xié)商解決。

1.4 文獻的質(zhì)量評價

所有納入文獻均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的紐卡斯?fàn)枴滋A量表(Newcastle-Ottawa scale,NOS)，根據(jù)病例組和對照組的研究對象選擇、組間可比性和測量結(jié)果等方面進行質(zhì)量評價，滿分10分，7分及以上為高質(zhì)量研究，6分為中質(zhì)量研究，5分及以下為低質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。二分類變量采用比值比(OR)，各效應(yīng)指標(biāo)均給出95%CI。采用Q檢驗分析各研究結(jié)果間是否存在異質(zhì)性，若P>0.05，且I2<50%，說明研究之間存在較小異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；若P≤0.05且I2≥50%，說明研究之間存在明顯異質(zhì)性，通過敏感性分析排除異質(zhì)性影響，必要時對異質(zhì)性來源進行描述性分析，比較分析結(jié)果后采用隨機效應(yīng)模型分析。Meta分析的檢驗標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻基本特征及質(zhì)量評價

本研究共檢索文獻1 786篇，去除年份陳舊的文獻(2010年以前的文獻)117篇，去除綜述類文獻(包括綜述、Meta分析、系統(tǒng)評價等)214篇，閱讀摘要后去除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻1 395篇，閱讀全文后進一步去除不符合要求的文獻41篇，最終納入文獻19篇[7-25]，文獻篩選流程見圖1。所有的研究均為病例對照研究，納入的研究中研究對象共3 678例，其中病例組523例，對照組3 155例，通過NOS評分對研究質(zhì)量進行評價后，評分最高9分，最低7分，基本特征見表1。

表1 文獻基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果

圖1 文獻篩查流程圖

2.2 骨密度

對骨密度因素進行Meta分析，從圖2可以得出，研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，I2>50%，敏感性分析顯示吳偉峰等[9]、吳俊濤等[7]、杜奇峰等[13]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除之后再次進行Meta分析，結(jié)果顯示I2=37%，具有輕微異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)進行骨密度因素的Meta分析，最終得出骨密度較低是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=10.87,P<0.001)，見圖3。綜合來看，骨密度較低的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是骨密度較高患者的5.57倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖基本對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖4。

圖2 骨密度因素Meta分析森林圖

圖3 骨密度因素敏感性分析后森林圖

圖4 骨密度因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

2.3 術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量

對術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量因素進行Meta分析，從圖5可以得出，研究結(jié)果存在可接受范圍內(nèi)的輕微異質(zhì)性，I2=58%，且通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)刪除任意一篇文獻都不能很明顯地降低異質(zhì)性，因此保留全部文獻，選擇隨機效應(yīng)進行術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量因素的Meta分析，最終得出術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多(≥2)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=2.30,P<0.05)。綜合來看，術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量較多(≥2)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量較少(<2)患者的2.38倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖6。

圖5 術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)因素Meta分析森林圖

圖6 術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

2.4 椎體骨折數(shù)量

對椎體骨折數(shù)量因素進行Meta分析，從圖7可以得出，研究結(jié)果異質(zhì)性較小，I2<50%，因此選擇固定效應(yīng)進行椎體骨折數(shù)量因素的Meta分析，最終得出錐體骨折數(shù)量過多(≥2)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=11.63,P<0.001)。綜合來看，椎體骨折數(shù)量較多(≥2)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是骨折錐體數(shù)量較少(<2)患者的5.78倍。

圖7 骨折椎體數(shù)因素Meta分析森林圖

2.5 術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療

對術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療因素進行Meta分析，從圖8可以得出，研究結(jié)果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應(yīng)進行術(shù)后抗骨質(zhì)疏松治療因素的Meta分析，最終得出術(shù)后未行抗骨質(zhì)疏松治療是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=3.51,P<0.001)。綜合來看，術(shù)后未行抗骨質(zhì)疏松治療的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是術(shù)后行抗骨質(zhì)疏松治療患者的3.74倍。

圖8 術(shù)后未行抗骨質(zhì)疏松治療因素Meta分析森林圖

2.6 年齡

對年齡因素進行Meta分析，從圖9可以得出，研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，I2>50%，敏感性分析顯示Morozumi等[11]、Wang等[23]、吳偉峰等[9]、杜奇峰等[13]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除之后再次進行Meta分析，結(jié)果顯示I2=0%(圖10)，因此選擇固定效應(yīng)進行年齡因素的Meta分析，最終得出高齡是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=9.67,P<0.001)。綜合來看，年齡較大的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是年齡較小患者的3.51倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖11。

圖9 年齡因素Meta分析森林圖

圖10 年齡因素敏感性分析后森林圖

圖11 年齡因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

2.7 BMI

對BMI因素進行Meta分析，從圖12可以得出，研究結(jié)果異質(zhì)性較小，I2<50%，因此選擇固定效應(yīng)進行BMI因素的Meta分析，最終得出低BMI是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=3.02,P<0.05)。綜合來看，低BMI的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是高BMI患者的1.57倍。

圖12 BMI因素Meta分析森林圖

2.8 骨水泥過量

對骨水泥過量因素進行Meta分析，從圖13可以得出，研究結(jié)果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應(yīng)進行骨水泥過量因素的Meta分析，最終得出骨水泥過量是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=5.40,P<0.001)。綜合來看，術(shù)中骨水泥過量的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是術(shù)后骨水泥未過量患者的3.92倍。

圖13 骨水泥過量因素Meta分析森林圖

2.9 手術(shù)椎體數(shù)量

對手術(shù)椎體數(shù)量因素進行Meta分析，從圖14可以得出，研究結(jié)果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應(yīng)進行手術(shù)椎體數(shù)量因素的Meta分析，最終得出手術(shù)椎體數(shù)量過多(≥2)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=6.48,P<0.001)。綜合來看，手術(shù)椎體數(shù)量較多(≥2)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是手術(shù)椎體數(shù)量較少(<2)患者的5.01倍。

圖14 手術(shù)椎體數(shù)因素Meta分析森林圖

2.10 傷椎高度恢復(fù)程度

對傷椎高度恢復(fù)程度因素進行Meta分析，從圖15可以得出，研究結(jié)果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應(yīng)進行傷椎高度恢復(fù)程度因素的Meta分析，最終得出傷椎高度過度恢復(fù)是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=4.80,P<0.001)。綜合來看，術(shù)后傷椎高度過度恢復(fù)的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是傷椎高度適度恢復(fù)患者的2.66倍。

圖15 傷椎高度變化因素Meta分析森林圖

2.11 術(shù)后椎體后凸角

對術(shù)后椎體后凸角因素進行Meta分析，從圖16可以得出，研究結(jié)果不存在異質(zhì)性，I2=0%，因此選擇固定效應(yīng)進行術(shù)后椎體后凸角因素的Meta分析，最終得出術(shù)后椎體后凸角過大是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=6.43,P<0.001)。綜合來看，術(shù)后椎體后凸角較大的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是術(shù)后椎體后凸角較小患者的3.55倍。

圖16 術(shù)后椎體后凸角過大因素Meta分析森林圖

2.12 骨水泥滲漏

對骨水泥滲漏因素進行Meta分析，從圖17可以得出，研究結(jié)果存在明顯異質(zhì)性，I2>50%，敏感性分析顯示杜奇峰等[13]的研究是造成異質(zhì)性的主要原因，刪除后再次進行Meta分析，結(jié)果顯示I2=0%(圖18)，因此選擇固定效應(yīng)進行骨水泥滲漏因素的Meta分析，最終得出骨水泥滲漏是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素(Z=7.94,P<0.001)。綜合來看，有骨水泥滲漏的患者發(fā)生PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險是無骨水泥滲漏患者的4.79倍。通過繪制漏斗圖觀察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示漏斗圖對稱，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖19。

圖17 骨水泥滲漏因素Meta分析森林圖

圖18 骨水泥滲漏因素敏感性分析后森林圖

圖19 骨水泥滲漏因素納入文獻偏倚檢驗漏斗圖

3 討論

PVP/PKP后鄰椎再骨折的原因一直存在爭議，有學(xué)者利用有限元模擬計算相關(guān)因素后，認為PVP/PKP后對鄰椎生物力學(xué)改變不大，術(shù)后鄰椎再骨折的發(fā)生是骨質(zhì)疏松自然發(fā)展的結(jié)果[26]，但也有學(xué)者通過生物力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后鄰椎再骨折是骨水泥硬化椎體后椎體應(yīng)力改變所致。

本研究通過搜集2010至2020年國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于PVP/PKP后鄰椎再骨折危險因素的相關(guān)文章，總結(jié)了PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。通過Meta分析發(fā)現(xiàn)：骨密度較低、術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多(≥2)、椎體骨折數(shù)量過多(≥2)、術(shù)后未行抗骨質(zhì)疏松治療、高齡、低BMI、骨水泥過量、手術(shù)椎體數(shù)量過多(≥2)、傷椎高度過度恢復(fù)、術(shù)后椎體后凸角過大、骨水泥滲漏均為PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。

Kaufman等[27]通過總結(jié)大量的臨床研究后認為，低骨密度是PVP/PKP后鄰椎再骨折的獨立危險因素，其團隊提出了著名的1∶3理論，即患者骨密度每提高1%，PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險下降3%。Heini等[28]通過對比接受抗骨質(zhì)疏松治療與未接受抗骨質(zhì)疏松治療的OVCF患者發(fā)現(xiàn)，后者術(shù)后鄰椎再骨折的發(fā)生率是前者的4倍。本研究結(jié)果中骨密度較低、術(shù)后未行抗骨質(zhì)疏松治療為PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，與上述研究結(jié)論一致。

Ning等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，初始多節(jié)段的椎體骨折行PKP后繼發(fā)鄰近椎體骨折的風(fēng)險高于初始單一椎體骨折行PKP后。管華清[30]對脊柱骨質(zhì)疏松性三明治骨折的有限元及臨床研究發(fā)現(xiàn)，脊柱發(fā)生骨質(zhì)疏松性三明治骨折后，夾心椎的最大應(yīng)力明顯升高，應(yīng)力向夾心椎終板集中，夾心椎骨折風(fēng)險增大。本研究結(jié)果中術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多(≥2)、椎體骨折數(shù)量過多(≥2)、手術(shù)椎體數(shù)量過多(≥2)為PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，與上述研究結(jié)論一致。

以往對于高齡是否是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素一直存在爭議。Komemushi等[31]認為，骨折是骨質(zhì)疏松的自然結(jié)果，而高齡只是引起骨質(zhì)疏松的原因之一，因此高齡不是PVP/PKP后鄰椎再骨折的獨立危險因素，但本研究發(fā)現(xiàn)高齡是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，因為隨著年齡的增大，身體機能持續(xù)衰退，傷害應(yīng)激反應(yīng)能力下降以及雌激素水平下降均會造成術(shù)后鄰椎再骨折風(fēng)險增加。

Lin等[32]研究發(fā)現(xiàn),BMI<22 kg/m2的患者椎體成形術(shù)后更易發(fā)生鄰椎再骨折，低BMI本身即是骨質(zhì)疏松性骨折的危險因素，本研究結(jié)果與之一致。其原因可能與雌激素分泌水平低有關(guān)，低BMI患者的雌激素水平較低，因此破骨細胞活性增強而刺激成骨作用減弱，鈣磷沉積減少，骨質(zhì)疏松加重，使患者PVP/PKP后鄰椎再骨折的風(fēng)險增加。

本研究顯示骨水泥過量、手術(shù)椎體數(shù)量過多(≥2)均是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素。原因可能是注入椎體內(nèi)的骨水泥會增加傷椎的硬度，從而改變椎體表面的應(yīng)力分布，導(dǎo)致鄰椎的應(yīng)力也發(fā)生改變、相鄰椎間盤加速退變，進而增加鄰椎再骨折風(fēng)險。Liebschner等[33]研究發(fā)現(xiàn)，椎體內(nèi)注入15%容量的骨水泥即可使傷椎恢復(fù)強度，注入骨水泥過多反而會使鄰椎應(yīng)力及負荷不均勻增加，從而導(dǎo)致骨折，因此，過分強調(diào)恢復(fù)椎體高度、矯正椎體后凸角反而會增加PVP/PKP后鄰椎再骨折風(fēng)險。而骨水泥滲漏至鄰近椎間盤則會加速鄰近椎間盤的退變,從而產(chǎn)生“墩柱應(yīng)力集中效應(yīng)”,增加術(shù)后鄰椎再骨折風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，傷椎高度過度恢復(fù)、術(shù)后椎體后凸角過大、骨水泥滲漏是PVP/PKP后鄰椎再骨折的危險因素，與上述研究結(jié)果一致。

本研究也具有一定的局限性：①未納入隨機對照試驗及前瞻性研究，且國內(nèi)文獻較多，可能存在一定偏倚性；②各文獻的患者資料收集、手術(shù)處理、影像學(xué)測量、數(shù)據(jù)處理資料不完全相同，存在的偏差可能對結(jié)果準(zhǔn)確性造成一定影響；③除主要指標(biāo)外，其他一些指標(biāo)能合并的文獻較少，這可能在一定程度上降低了該指標(biāo)的論證強度。

綜上所述，在為OVCF患者制定治療方案時，需要考慮高齡、骨密度較低、術(shù)后未行抗骨質(zhì)疏松治療、低BMI、骨水泥過量、骨水泥滲漏、術(shù)前椎體陳舊性骨折數(shù)量過多、椎體骨折數(shù)量過多、手術(shù)椎體數(shù)量過多、傷椎高度過度恢復(fù)、術(shù)后椎體后凸角過大等相關(guān)危險因素。在術(shù)前評估、術(shù)中操作以及術(shù)后患者管理等方面，均需權(quán)衡利弊，從而制定積極有效的個體化策略。