吳潤香，李玲，岳林林

（贛州市婦幼保健院生殖與遺傳科，江西 贛州341000）

促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）在控制性促排卵早期階段可競爭性與垂體受體結(jié)合，刺激垂體分泌卵泡刺激素（FSH）與黃體生成素（LH），而后會持續(xù)消耗垂體受體，導(dǎo)致FSH、LH水平降低，卵泡生長發(fā)育停滯，雌激素水平低于卵泡早期，臨床上稱為降調(diào)節(jié)[1-2]。降調(diào)節(jié)后使用外源性促性腺激素（Gn）可促使卵泡發(fā)育，改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，繼而生成更多成熟卵泡，同時降調(diào)節(jié)可防止早發(fā)LH峰出現(xiàn)，降低周期取消率[3-4]。應(yīng)用GnRH-a至啟動Gn的時間稱為降調(diào)節(jié)時間。目前，早卵泡期長方案的應(yīng)用較為廣泛，但鮮有報告提及該方案中降調(diào)節(jié)時間對助孕結(jié)局的影響?；诖耍狙芯糠治鲈缏雅萜陂L方案中降調(diào)節(jié)時間對體外受精胚胎移植（IVF-ET）助孕結(jié)局的影響，旨在為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2018年1月至2019年9月本院收治的202例IVF-ET患者的臨床資料，依據(jù)注射促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）至啟動外源性促性腺激素（Gn）時間不同分為A組（≤30 d，n=80）、B組（31～35 d，n=70）與C組（≥36 d，n=52）。A組年齡23～35歲，平均（29.55±3.88）歲；體重指數(shù)（BMI）17～26 kg/m2，平均（21.48±1.98）kg/m2；抗繆勒管激素（AMH）水平1.2～3.6 ng/mL，平均（2.38±0.42）ng/mL；竇卵泡計數(shù)（AFC）7～13個，平均（9.82±0.65）個。B組年齡22～35歲，平 均（28.58±3.79）歲；BMI 18～26 kg/m2，平 均（21.39±1.89）kg/m2；AMH水平1.3～3.5 ng/mL，平均（2.42±0.40）ng/mL；AFC 7～13個，平均（9.91±0.69）個。C組年齡22～35歲，平均（29.14±3.83）歲；BMI 17～25.5 kg/m2，平均（21.34±1.84）kg/m2；AMH水平1.3～3.6 ng/mL，平均（2.43±0.43）ng/mL；AFC 7～13個，平均（9.88±0.66）個。3組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：首次接受IVF-ET，且為早卵泡期長方案；年齡≤35歲；基礎(chǔ)FSH＜10 IU/L；AFC為7～13個。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并多囊卵巢綜合征、子宮畸形或子宮內(nèi)膜異位癥等病癥；染色體異常；不符合新鮮胚胎移植標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料缺失。

1.2 方法A組于月經(jīng)第2～4天給予GnRH-a（德國FERRING GMBH，注冊證號X20010072）3.75 mg皮下注射，注射后14～30 d開始應(yīng)用Gn制劑，依據(jù)患者年齡、BMI、內(nèi)分泌水平等狀況擬定Gn制劑劑量?？刂菩源倥怕堰^程中注意監(jiān)測血清LH、雌二醇（E2）、孕酮（P）水平及卵泡的發(fā)育狀況，并及時調(diào)整Gn制劑劑量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡中≥17 mm卵泡占≥14 mm卵泡比例50%～60%時，則于當(dāng)天應(yīng)用重組人絨促性素注射液（英國Merck Serono S.p.A.，注冊證號S20130091）250 μg，36 h后行超聲引導(dǎo)穿刺取卵。受精后44～46 h時，依據(jù)卵裂球質(zhì)量、數(shù)量、碎片比例及有無顆粒評估胚胎質(zhì)量，選擇優(yōu)質(zhì)胚胎2枚或D5/D6囊胚1枚行新鮮胚胎移植，選用黃體酮陰道緩釋凝膠（英國Fleet laboratories limited，注冊證號H20140552）與地屈孕酮片（荷蘭Abbott Biologicals B.V.，注冊證號H20170221）行黃體支持，移植14 d時通過β人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）檢測生化妊娠，移植30 d時超聲檢查示妊娠囊即可視為臨床妊娠，若妊娠12周前妊娠丟失則為早期流產(chǎn)。B組于GnRH-a皮下注射后的第31～35天開始應(yīng)用Gn制劑，其他治療同A組。C組于GnRH-a皮下注射的35 d后開始應(yīng)用Gn制劑，其他治療同A組。

1.3 觀察指標(biāo)比較3組Gn啟動時卵泡大小、Gn應(yīng)用時間、Gn用量與臨床結(jié)局（獲卵數(shù)、2PN率、可利用胚胎率、移植胚胎數(shù)、臨床妊娠率、著床率、早期流產(chǎn)率、早發(fā)LH峰率）。早發(fā)LH峰：卵泡成熟前患者出現(xiàn)內(nèi)源性LH峰。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以“±s”表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間采用單因素F分析，計數(shù)資料用百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組Gn啟動時卵泡大小、Gn應(yīng)用時間、Gn用量比較3組Gn啟動時卵泡大小比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；B組Gn應(yīng)用時間短于A組、C組，Gn用量少于A組、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 3組Gn啟動時卵泡大小、Gn應(yīng)用時間、Gn用量比較（±s）Table 1 Comparison of follicle size,Gn application time and Gn dosage among the three groups of Gn initiation(±s)

表1 3組Gn啟動時卵泡大小、Gn應(yīng)用時間、Gn用量比較（±s）Table 1 Comparison of follicle size,Gn application time and Gn dosage among the three groups of Gn initiation(±s)

注：Gn，外源性促性腺激素。與A組比較，aP＜0.05；與C組比較，bP＜0.05

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2.2 3組臨床結(jié)局比較B組獲卵數(shù)均多于A組、C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；3組可利用胚胎率、移植胚胎數(shù)、早期流產(chǎn)率、早發(fā)LH峰率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；B組2PN率、臨床妊娠率、著床率均高于A組、C組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床結(jié)局比較Table 2 Comparison of clinical outcomes between the two groups

3 討論

目前，IVF-ET是治療不孕癥的主要方式之一。其中，長方案的GnRH-a降調(diào)節(jié)可阻礙內(nèi)源性LH的釋放，防止早發(fā)LH峰出現(xiàn)，進(jìn)而抑制卵泡過早黃素化，改善卵子質(zhì)量，并降低周期取消率。此外，降調(diào)節(jié)后應(yīng)用Gn也可改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，最終達(dá)到提高臨床妊娠率的效果。

應(yīng)用GnRH-a至啟動Gn的時間稱為降調(diào)節(jié)時間。張帆等[5]研究顯示，降調(diào)節(jié)時間的長短不影響卵子質(zhì)量與臨床妊娠率。該研究時間在30 d內(nèi)，而近年來臨床上使用GnRH-a的30 d后多應(yīng)用Gn。劉曼曼等[6]研究顯示，不同組別獲卵數(shù)、2PN率、可利用胚胎率、臨床妊娠率等均處于理想水平。目前，鮮有報告30 d前后的降調(diào)節(jié)時間對IVF-ET助孕結(jié)局的影響，而本研究結(jié)果顯示，B組Gn應(yīng)用時間短于A組、C組，Gn用量少于A組、C組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。提示降調(diào)節(jié)時間為31～35 d有助于減少Gn應(yīng)用時間與Gn用量，對預(yù)防藥物不良反應(yīng)具有一定積極影響。本研究中，B組獲卵數(shù)、2PN率、臨床妊娠率、著床率最高。提示降調(diào)節(jié)時間為31～35 d有助于改善IVF-ET助孕結(jié)局。卵母細(xì)胞的細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)發(fā)育不同步，可降低胚胎質(zhì)量，進(jìn)而影響臨床妊娠率[7]。Gn雖能促進(jìn)卵泡發(fā)育，但無法改善甚至可能加劇卵泡發(fā)育的不同步性[8]。因此，應(yīng)用Gn前需使用GnRH-a進(jìn)行降調(diào)節(jié)，以提高卵母細(xì)胞的質(zhì)量。降調(diào)節(jié)時間過短，則降調(diào)節(jié)效果不充分，會導(dǎo)致卵泡發(fā)育同時受內(nèi)源性與外源性激素的調(diào)控，進(jìn)而造成卵泡發(fā)育異常，影響患者妊娠[9]。降調(diào)節(jié)時間過長，則可能導(dǎo)致垂體受過度抑制，進(jìn)而降低卵巢的反應(yīng)性，影響患者妊娠[10]。本研究中，C組獲卵數(shù)、2PN率、臨床妊娠率、著床率最低。提示與降調(diào)節(jié)時間過短相比，降調(diào)節(jié)時間過長易對助孕結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

綜上所述，在早卵泡期長方案中，適當(dāng)延長垂體降調(diào)節(jié)時間，能增加IVF-ET的2PN率、臨床妊娠率與著床率，減少Gn應(yīng)用時間和Gn用量，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但垂體降調(diào)節(jié)時間過長，則可能降低卵泡個數(shù)、2PN率、臨床妊娠率與著床率。