鄭志坤，張 娟，黎 鏵，李娟娟

0引言

Stargardt病(Stargardt disease)是一組多見于青少年，進(jìn)行性眼底黃斑營(yíng)養(yǎng)不良的遺傳性疾病。其病變特征是黃斑中心區(qū)視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞中脂褐質(zhì)堆積、光感受器細(xì)胞損傷[1]；而自發(fā)熒光的原理是通過檢測(cè)RPE細(xì)胞內(nèi)脂褐質(zhì)的含量與分布，來評(píng)價(jià)疾病發(fā)生及發(fā)展情況[2]，因此自發(fā)熒光在Stargardt病的診斷和隨訪過程中具有獨(dú)特的價(jià)值。由于傳統(tǒng)眼底自發(fā)熒光成像技術(shù)僅局限于后極部30°～55°的范圍，難以全面了解眼底周邊的變化。而目前認(rèn)為除了后極部的病變外，周邊的眼底改變對(duì)于Stargardt病的疾病診斷，預(yù)后判斷中也具有重要意義[3]。超廣角眼底自發(fā)熒光(ultra-wide-field autofluorescence)成像設(shè)備單次拍攝可獲得200°的自發(fā)熒光圖像，覆蓋達(dá)到82%的視網(wǎng)膜面積[4]，因此為Stargardt病提供了更為全面地病變信息。為探討超廣角眼底自發(fā)熒光在該病中的應(yīng)用價(jià)值，我們觀察總結(jié)了一組Stargardt病患者的臨床資料，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧分析2016-05/2020-08在云南省第二人民醫(yī)院眼科門診經(jīng)過多種影像檢查及基因測(cè)序而確診的Stargardt病患者38例76眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者符合Gass對(duì)Stargardt病的臨床描述[5]：雙眼眼底可見黃斑區(qū)色素紊亂，中心凹反光消失，黃斑區(qū)對(duì)稱性斑點(diǎn)狀脫色素或“橢圓形”萎縮灶，呈金箔樣反光，可伴或不伴后極部或周邊黃色斑點(diǎn)。(2)伴有不同程度的光感受器及RPE細(xì)胞萎縮。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重的屈光介質(zhì)不清。(2)其他類型的視網(wǎng)膜或視神經(jīng)疾病。(3)既往行眼部疾病手術(shù)史或其他可能潛在影響眼底的系統(tǒng)性疾病。所有患者及監(jiān)護(hù)人已告知同意，并通過醫(yī)院倫理審核。

1.2方法所有患者均行最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、裂隙燈顯微鏡、散瞳后行眼底彩色照像、視網(wǎng)膜熒光血管造影、光相干斷層掃描(OCT)檢查、眼底自發(fā)熒光影像檢查。眼底彩色照像采用眼底照相機(jī)(TRC-5EX)進(jìn)行；OCT檢查采用海德堡Spectralis HRA OCT進(jìn)行，掃描參數(shù)為：掃描深度5～8mm，掃描部位為以病變部位為中心進(jìn)行水平掃描。眼底55°自發(fā)熒光檢查采用眼底血管造影儀進(jìn)行；眼底超廣角眼底自發(fā)熒光采用Optos 200Tx進(jìn)行檢查，以532nm的綠色激發(fā)光掃描并捕獲眼底自發(fā)熒光圖像，具體操作為：進(jìn)入拍攝界面后，選擇AF模式，檢查者輔助患者頭位臉向?qū)?cè)微傾以避開鼻梁，緩慢湊近檢查孔，此后由機(jī)器自動(dòng)捕捉拍攝，采用電腦終端的Review軟件讀圖，并進(jìn)行降噪處理。所有患者均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的技師操作完成。重點(diǎn)觀察超廣角眼底自發(fā)熒光特征，并對(duì)比眼底彩照，55°自發(fā)熒光及OCT影像檢查結(jié)果進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1納入患者的一般資料符合納入標(biāo)準(zhǔn)的38例76眼患者中男23例，女15例，首診年齡6～32(平均12.5+6.3)歲。10例因雙眼自幼視力不佳就診，28例因兒童眼科矯正視力不提高而轉(zhuǎn)診。38例患者中19例經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)ABCA4基因位點(diǎn)突變。

2.2Stargardt病中背景熒光在超廣角眼底自發(fā)熒光中的特征在傳統(tǒng)55°自發(fā)熒光中42眼(55%)可見明顯的后極部背景熒光增強(qiáng)，其余34眼(45%)因成像范圍有限，增強(qiáng)區(qū)域與周邊區(qū)域背景熒光的強(qiáng)弱對(duì)比不顯著，無法明確判斷背景熒光的變化情況(圖1A)。所有(76眼，100%)患者均廣泛顯示眼底高低熒光區(qū)域(圖1B)，證實(shí)所有Stargardt病患者均發(fā)生后極部的高自發(fā)熒光，高自發(fā)熒光顳側(cè)分布面積均大于鼻側(cè)(圖1B)。

圖1 同一患者不同范圍自發(fā)熒光影像 A：眼底55°自發(fā)熒光影像?？梢姾髽O部自發(fā)熒光稍增強(qiáng)，但與周邊區(qū)域無法對(duì)比觀察；B：眼底超廣角自發(fā)熒光影像?？梢姾髽O部一明顯自發(fā)熒光增強(qiáng)區(qū)域，與周邊低自發(fā)熒光區(qū)形成一明顯分界和對(duì)比，同時(shí)可見顳側(cè)高自發(fā)熒光范圍較鼻側(cè)廣泛。

2.3Stargardt病中視網(wǎng)膜斑點(diǎn)在超廣角眼底自發(fā)熒光中的特征納入76眼中10眼(13%)除典型黃斑萎縮病灶外，未見明顯視網(wǎng)膜斑點(diǎn)，66眼(87%)可見不同數(shù)量的斑點(diǎn)，從黃斑中心、后極部向周邊視網(wǎng)膜分布。與傳統(tǒng)視網(wǎng)膜彩色照片相比(圖2A)，超廣角眼底自發(fā)熒光較眼底彩照能顯示更為清晰和更多數(shù)量的視網(wǎng)膜斑點(diǎn)，更為完整地顯示斑點(diǎn)的分布數(shù)量和區(qū)域(圖2B)。超廣角眼底自發(fā)熒光眼底斑點(diǎn)呈現(xiàn)不同強(qiáng)度的自發(fā)熒光，斑點(diǎn)靠后極自發(fā)熒光更低，部分呈現(xiàn)完全萎縮而無自發(fā)熒光，靠周邊自發(fā)熒光則相對(duì)更強(qiáng)。所有斑點(diǎn)無論數(shù)量和沉著部位，均不累及視盤周圍，視盤周圍呈一圈無斑點(diǎn)沉積和無萎縮的赦免區(qū)域(圖2B)。

圖2 同一患者眼底彩照與超廣角自發(fā)熒光影像 A：Stargardt病患者眼底彩色照片?？梢婞S斑區(qū)光反射消失，顏色灰暗。圍繞視盤和黃斑所分布的黃白色斑點(diǎn)病變(白箭)，但無法顯示整體斑點(diǎn)分布情況，同時(shí)由于對(duì)比度問題，斑點(diǎn)顯示并不十分清晰;B: Stargardt病患者超廣角眼底自發(fā)熒光照片?？赏暾⑶逦暰W(wǎng)膜斑點(diǎn)的數(shù)量及分布情況，并清晰顯示視盤周圍無斑點(diǎn)累及的赦免區(qū)(白色環(huán)形內(nèi)區(qū)域)。

2.4Stargardt病中黃斑萎縮在超廣角眼底自發(fā)熒光中的特征納入76眼(100%)患者均可見黃斑中心處RPE萎縮所呈現(xiàn)的卵圓形低自發(fā)熒光區(qū)域，隨病變進(jìn)展，萎縮區(qū)擴(kuò)大、低熒光區(qū)域相應(yīng)擴(kuò)大，病變較早期患者可見小于1PD的黃斑區(qū)萎縮灶，進(jìn)行性發(fā)展者萎縮區(qū)域擴(kuò)大可超過上下血管弓區(qū)域，超廣角眼底自發(fā)熒光所呈現(xiàn)的萎縮面積的變化與OCT相比面積及分布可顯示得更為清楚，見圖3。

圖3 Stargardt病患者超廣角眼底自發(fā)熒光和OCT影像 A：黃斑中心可見一較小的卵圓形低自發(fā)熒光區(qū)面積小于1PD；B：黃斑中心區(qū)可見一較大范圍的低自發(fā)熒光萎縮區(qū)，超過黃斑上下血管弓區(qū)域，其中心部分由于萎縮嚴(yán)重，自發(fā)熒光亮度更低；C：與A同一患者OCT像?？梢娭行陌继幑飧惺芷鲗蛹巴饨缒ぶ饾u反光減弱，中斷消失，外核層變薄，中心凹處視網(wǎng)膜厚度變?。籇：與圖B同一患者OCT像。可見中心凹周圍神經(jīng)上皮層變薄，光感受器層明顯萎縮消失，RPE層萎縮，反光減弱，脈絡(luò)膜層毛細(xì)血管萎縮。

2.5Stargardt病在超廣角眼底自發(fā)熒光中的垂直分界線納入76眼中48眼(63%)超廣角眼底自發(fā)熒光中可見強(qiáng)背景自發(fā)熒光從黃斑處向視盤鼻側(cè)和顳下方擴(kuò)展，在視盤下方形成一明顯的近似垂直的分界線，在這一垂直線的鼻側(cè)呈現(xiàn)正常視網(wǎng)膜的背景熒光，而顳側(cè)則呈現(xiàn)相對(duì)高自發(fā)熒光，兩邊自發(fā)熒光的強(qiáng)弱對(duì)比，形成了這一明顯的垂直分界線(圖4)。這一垂直分界線可見于任何萎縮病變階段的患者中。

圖4 Stargardt病患者超廣角眼底自發(fā)熒光影像 后極部超過血管弓之外區(qū)域背景自發(fā)熒光顯著增強(qiáng)，與周邊低自發(fā)熒光區(qū)之間形成一邊界較清楚的交界線。視盤下方可見一近似垂直的分界線(箭頭)，鼻側(cè)為接近正常視網(wǎng)膜的背景熒光區(qū)。

3討論

Stargardt病的發(fā)病人群主要為兒童和青少年，患病人群的特點(diǎn)及檢查配合度等問題常常導(dǎo)致該病的漏診和誤診，尤其是病變?cè)缙?，眼底表現(xiàn)不顯著時(shí)，有文獻(xiàn)報(bào)道Stargardt病在兒童的誤診漏診率可達(dá)90%以上[6]。因此臨床需要更為敏感、同時(shí)兒童配合度較高的影像檢查來提高本病的確診率，并進(jìn)行良好的追蹤隨訪。我們通過對(duì)超廣角眼底自發(fā)熒光與傳統(tǒng)影像檢查的對(duì)比，發(fā)現(xiàn)超廣角眼底自發(fā)熒光相對(duì)傳統(tǒng)技術(shù)對(duì)Stargardt病的觀察及隨訪更具優(yōu)勢(shì)，其中包括：(1)超廣角眼底自發(fā)熒光能更加全面地顯示眼底病變。對(duì)于眼底的黃色斑點(diǎn)傳統(tǒng)自發(fā)熒光檢查由于范圍所限，不能完全顯示黃色斑點(diǎn)，而超廣角自發(fā)熒光對(duì)分布較周邊的斑點(diǎn)也能進(jìn)行全面顯示。此外，對(duì)于這些斑點(diǎn)的自發(fā)熒光變化既往已有文獻(xiàn)報(bào)道[7]，斑點(diǎn)最早出現(xiàn)于黃斑附近的后極部，并呈高自發(fā)熒光，而隨著病變的進(jìn)展，這些斑點(diǎn)消退，其所處部位變?yōu)榈妥园l(fā)熒光，而相對(duì)較周邊區(qū)域則顯示新的強(qiáng)自發(fā)熒光的斑點(diǎn)出現(xiàn)，我們的病例中也觀察到了這一病變規(guī)律。由于脂褐質(zhì)沉積于RPE中，在傳統(tǒng)的眼底熒光血管造影中，眼底背景熒光顯示弱熒光，即所謂的“脈絡(luò)膜淹滅”征[8]，這一特征在眼底自發(fā)熒光的檢查中呈現(xiàn)相反的強(qiáng)自發(fā)熒光，超廣角自發(fā)熒光在不同病變階段的患者，能通過自發(fā)熒光的強(qiáng)弱變化更為清楚顯示范圍和勾勒出界限，并根據(jù)精確的界限來評(píng)估病變進(jìn)展的范圍和程度，這是傳統(tǒng)影像檢查難以實(shí)現(xiàn)的。(2)超廣角眼底自發(fā)熒光兼具了傳統(tǒng)影像手段的臨床價(jià)值。除了整體全面地顯示病變外，一些細(xì)節(jié)的變化超廣角眼底自發(fā)熒光也同樣能顯示。例如關(guān)于視盤周圍的赦免區(qū)域是傳統(tǒng)影像手段最先觀察到的[9]，目前認(rèn)為這一環(huán)形低熒光形成的原因是視盤旁光感受器與RPE細(xì)胞的比值遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于黃斑區(qū)，導(dǎo)致了病變較少沉積在視盤附近所致。有觀察表明在ABCA4基因突變所確診的Stargardt病中94%的患者觀察到視盤旁環(huán)形低熒光，故認(rèn)為這一征象是Stargardt病的典型表現(xiàn)，甚至把這一特征作為確診該病的依據(jù)之一[10]。在本組病例中我們也觀察到，即使對(duì)于后極部廣泛彌漫性透見熒光的患者，超廣角眼底自發(fā)熒光可見視盤附近的萎縮也并不顯著。因此對(duì)于后極部的病變，超廣角眼底自發(fā)熒光同樣可以清楚顯示。(3)超廣角眼底自發(fā)熒光提供了新的認(rèn)識(shí)和思考。對(duì)于Stargardt病這樣一個(gè)主要病變位于后極部黃斑區(qū)的疾病，人們既往對(duì)它的觀察認(rèn)知也較多集中在后極區(qū)域，但隨著超廣角成像手段的應(yīng)用，相關(guān)的視網(wǎng)膜周邊病變也逐漸被人們所認(rèn)識(shí)和重視起來。以往由于傳統(tǒng)檢查手段的局限，對(duì)Stargardt病分型分期主要基于后極部的病變程度，而超廣角自發(fā)熒光的應(yīng)用則幫助人們對(duì)Stargardt病等[11]的分型分期提出了新的觀點(diǎn)。Klufas根據(jù)超廣角自發(fā)熒光的特點(diǎn)將Stargardt病分為三型：Ⅰ型：病變局限于黃斑，無周圍發(fā)現(xiàn)；Ⅱ型：黃斑萎縮，僅在外周有斑點(diǎn)；Ⅲ型：黃斑萎縮和不同程度的周圍性萎縮。這種分型的方法改變了既往以黃斑病變進(jìn)展為主要指標(biāo)的分型方法，雖然對(duì)于這種分類方法是否完全對(duì)應(yīng)病變發(fā)展規(guī)律和嚴(yán)重程度仍然存在爭(zhēng)議，但納入了周邊病變情況，無疑對(duì)病變的整體發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、預(yù)后評(píng)估提供了更多的信息和依據(jù)。此外，在本組病例及文獻(xiàn)報(bào)道中，Stargardt病具有另一顯著的特征是鼻下方與顳下方之間背景熒光強(qiáng)弱的垂直分界線，這是傳統(tǒng)50°以下熒光檢測(cè)范圍所不能顯示的[12]。這一垂直線在正常人群中也有顯示，但大量觀察證實(shí)，Stargardt病中它更為顯著。目前對(duì)于這條垂直線的確切意義尚不清楚，有學(xué)者推測(cè)顳下相對(duì)強(qiáng)自發(fā)熒光區(qū)可能是斑點(diǎn)將會(huì)出現(xiàn)的區(qū)域[13]。(4)超廣角眼底自發(fā)熒光在追蹤隨訪中的優(yōu)勢(shì)：除了以上對(duì)疾病的分型、進(jìn)展提供影像支持外，超廣角自發(fā)熒光更全面地評(píng)估病變嚴(yán)重程度，為將來基因治療介入時(shí)選擇萎縮較為嚴(yán)重的部位提供精準(zhǔn)指導(dǎo)[14]。同時(shí)，其快速、無創(chuàng)特點(diǎn)為病變的追蹤隨訪提供了更理想的對(duì)比，尤其對(duì)于固視不佳、配合度不好的兒童患者，532nm的激光檢查舒適度也顯著提升，532nm的綠光激發(fā)相對(duì)于藍(lán)光激發(fā)患者的舒適度更好、同時(shí)受屈光介質(zhì)的影響更小、對(duì)于RPE的萎縮病灶測(cè)量可以更加精準(zhǔn)[15]。

但超廣角眼底自發(fā)熒光也存在需要解決的問題：超廣角眼底自發(fā)熒光拍攝的綠色AF圖像可能會(huì)降低均勻性，尤其是在未散瞳情況時(shí)眼底上方和下方更為明顯；另一方面，超廣角眼底自發(fā)熒光不會(huì)平均圖像，超廣角眼底自發(fā)熒光進(jìn)行的圖像處理也不包括直方圖拉伸等，存在周邊變形等問題[16]。隨著超廣角眼底自發(fā)熒光技術(shù)的進(jìn)步，超廣角眼底自發(fā)熒光將成為Stargardt病病變更加成熟的評(píng)估工具，其在包括Stargardt病在內(nèi)的遺傳學(xué)視網(wǎng)膜疾病中的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)有待進(jìn)一步挖掘。