龔慕云，傅蓉，吳照球

（中國藥科大學，江蘇 南京 210000）

0 引言

淋巴管的主要功能是通過胸腔導管將多余的組織液從組織間隙運回血液循環(huán), 同時也是免疫系統(tǒng)不可或缺的一部分。血管和淋巴管是脊椎動物心血管網(wǎng)絡的兩個重要組成部分，它們在維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要的作用，但是和血液循環(huán)系統(tǒng)相比，淋巴系統(tǒng)相關的研究往往沒有被足夠重視。

1 淋巴管的一般特征

淋巴系統(tǒng)的解剖結(jié)構與周圍血管系統(tǒng)的解剖結(jié)構非常相似。淋巴管內(nèi)壁由具有特殊轉(zhuǎn)錄和代謝特征的淋巴內(nèi)皮細胞（Lymphatic Endothelial Cells, LECs）組成。淋巴管的關鍵特征是它們的內(nèi)壁薄且淋巴內(nèi)皮細胞排列重疊，這種形態(tài)允許來自組織的任何液體進入毛細淋巴管[1]。淋巴液由淋巴收集管（Lymphatic Collecting Vessels）運輸?shù)搅馨徒Y(jié)（Lymph Nodes），再通過淋巴導管和靜脈回到血液循環(huán)。毛細淋巴管是直徑約30-80mm的薄壁血管，由單層樹葉狀的淋巴內(nèi)皮細胞組成[2]。與毛細血管相反，毛細淋巴管缺少周細胞，并且具有不連續(xù)的基底膜，因此滲透性較強，可增強組織液的吸收和免疫細胞的遷移[3]。淋巴管周圍覆蓋一層薄薄的平滑肌細胞和外膜，將淋巴管與周圍組織結(jié)合在一起。淋巴管網(wǎng)絡是低壓的，單向流動的系統(tǒng)。盡管平滑肌收縮、瓣膜以及相鄰骨骼肌的收縮和動脈搏動產(chǎn)生的壓力較小，但淋巴液仍會流動。收集管腔內(nèi)的瓣膜和淋巴管與靜脈交界處的瓣膜阻止淋巴液和血液逆流。

淋巴管生成由內(nèi)皮生長因子C（Vascular Endothelial Growth Factor C, VEGFC）誘導，VEGFC作用于在妊娠中期的靜脈內(nèi)皮細胞，使之分化成淋巴內(nèi)皮細胞[4,5]。淋巴內(nèi)皮細胞都表達同源盒轉(zhuǎn)錄因子PROX1（Prospero-related Homeobox 1,PROX1）和VEGFR-3，VEGFC的來源因組織和發(fā)育階段而異，包括血管和內(nèi)臟平滑肌細胞，成纖維細胞，血管內(nèi)皮細胞，巨噬細胞和腫瘤細胞，VEGFR-3和相應配體VEGFC結(jié)合后會促進淋巴管生理性或者病理性生長[6]。

2 周圍淋巴管在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應中的作用

除了運輸組織液外，淋巴管還通過將細菌，外來抗原，顆粒物和免疫細胞轉(zhuǎn)運到局部淋巴結(jié)來調(diào)節(jié)免疫反應[7]。淋巴管調(diào)節(jié)免疫應答的機制包括通過淋巴內(nèi)皮細胞因子，趨化因子和粘附分子來調(diào)節(jié)免疫細胞在淋巴系統(tǒng)內(nèi)的遷移[8]。此外，淋巴內(nèi)皮細胞通過傳遞抗原來調(diào)節(jié)免疫反應，或者利用樹突細胞呈遞的PD-L1分子和MHC Ⅱ類分子直接誘導T細胞耐受[9-11]。淋巴系統(tǒng)還可以通過調(diào)節(jié)淋巴管張力來調(diào)節(jié)抗原和細胞被遞送到局部淋巴結(jié)的速率，從而間接控制免疫反應[12]。

T細胞和B細胞在淋巴結(jié)內(nèi)部不同的區(qū)間內(nèi)，淋巴結(jié)內(nèi)不同的區(qū)域里的淋巴內(nèi)皮細胞有不同的功能[13-16]。免疫細胞在淋巴結(jié)中的分區(qū)對淋巴結(jié)在免疫反應中的功能至關重要。淋巴管參與調(diào)節(jié)免疫細胞在淋巴結(jié)內(nèi)的運輸和定位，1-磷酸鞘氨醇（Sphingosine1 Phosphate, S1P）參與這一過程[13]。S1P通過增強初始T細胞線粒體適應性和遷移能力而增加初始T細胞的生存[13,17]。在皮膚中，S1P增加淋巴內(nèi)皮細胞的滲透性，增強T細胞的移動和對內(nèi)皮細胞的黏附作用，進而促進T細胞進入淋巴管[13,18]。S1P的缺失會導致自然殺傷細胞在淋巴結(jié)內(nèi)聚集，進而不能有效抵抗沙門氏菌的感染[13,19]。淋巴內(nèi)皮細胞還具有高度內(nèi)吞性[13,20]，淋巴竇內(nèi)皮細胞利用這種特性快速地將免疫球蛋白轉(zhuǎn)運至淋巴結(jié)內(nèi)[13,21]。髓質(zhì)中的淋巴內(nèi)皮細胞也利用這一特性獲取可溶性抗原，并隨后呈遞給CD8+T細胞以介導免疫耐受缺失[13,22]。

淋巴管系統(tǒng)通過影響滲出液、炎性介質(zhì)和白細胞的運輸，在調(diào)節(jié)炎癥反應中起關鍵作用，淋巴管在發(fā)炎的組織中明顯腫大并通透性增加[23]。促炎細胞因子和細菌脂多糖通過下游的核因子-κB途徑誘導VEGF-C表達，巨噬細胞和發(fā)炎組織中的粒細胞也產(chǎn)生高水平的淋巴管生成因子，促進淋巴管生成，因而促進組織水腫的消退并有利于巨噬細胞和樹突細胞的運輸[6,24,25]。有研究表明，VEGF-C和VEGF-D的轉(zhuǎn)基因遞送在多種模型中均顯著抑制急性皮膚炎癥，并減少了皮膚水腫[26]。而阻斷VEGF-C/ VEGFR-3信號通路可抑制淋巴管生成，在多種疾病模型中加劇炎癥反應[23]。

3 腸淋巴管在維持腸道穩(wěn)態(tài)方面的作用

腸淋巴系統(tǒng)由兩類不連通的淋巴網(wǎng)絡組成：第一類包含小腸絨毛和其連接的黏膜下淋巴網(wǎng)絡，另一種包含腸道肌肉層的淋巴管網(wǎng)絡。腸道黏膜表面覆蓋著數(shù)百萬個小腸絨毛，而小腸絨毛內(nèi)包含乳糜管，這些乳糜管和黏膜下的淋巴管連接，共同構成腸淋巴管網(wǎng)絡[27]。

飲食中的脂質(zhì)和脂溶性維生素被吸收后整合到富含甘油三酯的脂蛋白顆粒中，稱為乳糜微粒，然后通過乳糜管進入淋巴系統(tǒng)。除了乳糜微粒外，腸淋巴管系統(tǒng)還運輸其他分子。細菌脂多糖或內(nèi)毒素是革蘭陰性菌外膜的主要成分，也是強大的免疫反應激活劑，會隨著乳糜微粒進入小腸淋巴管系統(tǒng)[28]。進食后，腸內(nèi)分泌細胞會分泌腸促胰島素，如胰高血糖素樣肽1（Glucagon-like peptide 1, GLP1）[28]。這些微粒流入腸黏膜下層的淋巴管，再進入腸系膜收集血管和淋巴結(jié)。腸淋巴液最終通過胸導管被輸送到全身循環(huán)，最后被肝臟代謝掉。乳糜管的內(nèi)皮細胞表達β-腎上腺素受體，可與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合[13,29]，受神經(jīng)支配。此外，在自主神經(jīng)的支配下，乳糜管周圍的平滑肌細胞通過收縮和擠壓乳糜管促進脂質(zhì)的運輸[13,30]。

腸淋巴管是腸道免疫監(jiān)測系統(tǒng)的重要組成部分。免疫細胞監(jiān)測腸道健康并通過腸淋巴管遷移至腸系膜淋巴結(jié)，樹突狀細胞是遷移的主要細胞類型，在淋巴內(nèi)皮細胞分泌的CCL21的作用下，CCR7陽性的樹突細胞攜帶著抗原到達腸系膜淋巴結(jié)[28]。從腸淋巴管遷移至腸系膜淋巴結(jié)的另一種細胞類型是先天性淋巴樣細胞（Innate Lymphoid Cells, ILC），其中RORγ陽性的ILC發(fā)揮主要的免疫功能[31]。和樹突細胞類似，ILC遷移至腸系膜淋巴結(jié)依賴CCR7信號傳導[32]。

腸淋巴管的結(jié)構與其調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)方面的功能密切相關，但是調(diào)控腸淋巴管功能的特定分子機制還有待深入研究。腸淋巴內(nèi)皮細胞持續(xù)緩慢地增殖，并且含有絲狀偽足[13,33]，這說明存在淋巴管生成過程。這種新生機制可以幫助小腸絨毛應對由小腸蠕動、食物和微生物引起的細胞應激反應。腸淋巴管功能的維持需要持續(xù)的VEGFC信號。腸絨毛平滑肌細胞是VEGF-C的來源，腸絨毛巨噬細胞在受到腸道微生物的刺激時也會產(chǎn)生VEGF-C，這說明微生物也是調(diào)控腸淋巴管完整性的因素[13]。其他的調(diào)控因素還有DLL4蛋白，降鈣素受體樣受體（Calcitonin Receptor-like Receptor, CLR），后者由腎上腺髓質(zhì)素激活，CLR和Notch信號通路之間的協(xié)調(diào)對維持腸淋巴管完整性至關重要，因為CLR敲除后會下調(diào)DLL4的表達[13,34]。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關的淋巴管

腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)是醫(yī)學上近些年最讓人興奮的發(fā)現(xiàn)之一。腦膜淋巴管表達淋巴管內(nèi)皮的標志物包括PROX1,VEGFR3, LYVE-1, podoplanin, 和CCL21[13,35]。腦膜淋巴管位于顱骨下方和背面。腦膜淋巴管是潛在的腦脊液和組織液大分子的排液通道，也是免疫細胞從腦脊液進入周圍淋巴系統(tǒng)的通道。這些血管通過頸部的淋巴結(jié)清除腦脊液大分子、抗原和免疫細胞。與背側(cè)腦膜的淋巴管不同的是，小鼠基底部腦膜淋巴管位于蛛網(wǎng)膜下腔附近，具有瓣膜和豐富的毛細血管分支，背側(cè)腦膜的淋巴管內(nèi)皮細胞之間是連續(xù)的、封閉的、“拉鏈式”的連接，而基底部腦膜淋巴管內(nèi)皮細胞之間是不連續(xù)的、松散的、“按鈕式”的連接，有研究表明，腦脊液中的大分子主要是在基底部腦膜淋巴管清除[36]。

腦膜淋巴管可清除腦部有毒的蛋白，與神經(jīng)退行性疾病，特別是阿爾茲海默癥的發(fā)病相關。有數(shù)據(jù)表明，腦膜淋巴管功能障礙會擾亂淀粉樣β蛋白和τ蛋白之類的病理蛋白的清除，進而促進阿爾茲海默癥的發(fā)病和進展。在衰老的哺乳動物中，腦膜淋巴管功能受損可導致有毒的淀粉樣β蛋白在腦中加速積累[37]，從而加重了阿爾茲海默癥，這表明腦膜淋巴管參與淀粉樣β蛋白的清除。阿爾茲海默癥的另一個神經(jīng)病理學特征是細胞內(nèi)τ蛋白聚集體的清除受損，而K14-VEGFR3-Ig轉(zhuǎn)基因小鼠的腦膜淋巴管消融加劇了這種損害[13,38]。另外，腦膜淋巴管功能受損可能會促進自身免疫性疾?。ɡ缍喟l(fā)性硬化癥）的發(fā)生[13]。

腦膜淋巴管的形成是在出生后，在血管平滑肌細胞產(chǎn)生的VEGF-C的刺激下形成的[39]。腦膜淋巴管首先出現(xiàn)在頭骨基底部和脊髓附近，沿著血管以及顱神經(jīng)和脊神經(jīng)出芽，最后延伸到中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍腦膜的各個部分。對VEGF-C/VEGFR-3信號的干擾會損害腦膜淋巴管發(fā)育。相反，過多的VEGF-C會誘發(fā)腦膜淋巴管生成，表明腦膜淋巴管的可塑性和再生潛力[39]。

5 結(jié)論與展望

深入研究淋巴管調(diào)節(jié)多種機體功能的分子機制對相關疾病的診斷和治療具有深遠的意義。但關于淋巴管仍有許多問題還有待繼續(xù)研究，例如每個器官的特定環(huán)境如何影響淋巴管的功能等。