李全鑫 綜述，何中美，張 鋒，李玲瓏，萬 紅，毛得宏△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川中醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，重慶 402160)

慢性鼻-鼻竇炎(CRS)是一類多因素參與的、復(fù)雜的炎癥性疾病[1]；與炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答有關(guān)，臨床以鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕為主要特征，可伴頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失等[2]。CRS可分為CRS伴息肉和CRS不伴息肉兩大類。CRS病理機(jī)制復(fù)雜，以嗜酸粒細(xì)胞浸潤最為典型。嗜酸粒細(xì)胞浸潤與CRS發(fā)展相關(guān)，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)在CRS的發(fā)展中具有重要作用，現(xiàn)將GM-CSF與CRS作用關(guān)系綜述如下。

1 嗜酸粒細(xì)胞是CRS的重要因素

嗜酸粒細(xì)胞是白細(xì)胞的組成部分，與其他粒細(xì)胞一樣來源于骨髓造血干細(xì)胞，且可釋放顆粒中內(nèi)容物，引起組織損傷，促進(jìn)炎癥進(jìn)展。嗜酸粒細(xì)胞可能會(huì)根據(jù)不同環(huán)境而具有多種生物學(xué)功能[3]，從而介導(dǎo)炎癥或誘導(dǎo)免疫。嗜酸粒細(xì)胞是CRS的一個(gè)重要病因，在CRS疾病發(fā)展中占有重要地位，其作用機(jī)制可能為嗜酸粒細(xì)胞趨化因子及細(xì)胞因子活化的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性黏附嗜酸粒細(xì)胞，使其由血管向局部組織移行、聚集；組織中嗜酸粒細(xì)胞正常分化、凋亡機(jī)制失衡，分化增殖加速或凋亡受到抑制均可使組織中嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量增多[4]。GRAYSON等[5]研究表明，嗜酸粒細(xì)胞浸潤為主的CRS患者，特別是伴鼻息肉者治療后仍有一小部分患者會(huì)復(fù)發(fā)。CRS患者嗜酸粒細(xì)胞增多可能是組織病理學(xué)改變的主導(dǎo)因素[6]，也有研究表明，嗜酸粒細(xì)胞增多可能與疾病本身嚴(yán)重程度相關(guān)[7]，即嗜酸粒細(xì)胞數(shù)量越多，CRS患者病情越嚴(yán)重。GANTI等[8]發(fā)現(xiàn)，血清嗜酸粒細(xì)胞增多患者與無血清嗜酸粒細(xì)胞增多患者在組織病理學(xué)方面的表現(xiàn)是一致的。一項(xiàng)關(guān)于年齡與CRS關(guān)系的研究結(jié)果顯示，年輕成年人組和老年人組患者嗜酸粒細(xì)胞增多與鼻息肉之間無明顯差異，說明嗜酸粒細(xì)胞浸潤普遍存在于各年齡層患者[9]?？梢娛人崃＜?xì)胞是CRS的一個(gè)重點(diǎn)研究方向，但還不能成為CRS的決定因素。

2 GM-CSF的雙向調(diào)節(jié)作用

GM-CSF主要由T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，能誘導(dǎo)粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞前體細(xì)胞呈集落性生長(即形成集落)，通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。

在健康者體內(nèi)GM-CSF是低量的存在。通常情況下GM-CSF不會(huì)直接作用于組織產(chǎn)生炎癥，而是通過開啟不同信號(hào)通路(如血管細(xì)胞黏附分子-1、絲裂原活化蛋白激酶、核因子κB、SMAD 蛋白等)從而介導(dǎo)炎癥的發(fā)生。在內(nèi)毒素刺激下循環(huán)系統(tǒng)GM-CSF水平升高，過多GM-CSF導(dǎo)致吞噬細(xì)胞過度活化，進(jìn)而對(duì)機(jī)體造成炎癥和自身免疫相關(guān)損傷[10]。

RODRIGUEZ等[11]發(fā)現(xiàn)，在炎性反應(yīng)中，GM-CSF通過細(xì)胞因子和微生物產(chǎn)物相互作用，單核細(xì)胞能夠分化成巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞，這種巨噬細(xì)胞處于不同的激活狀態(tài)，可達(dá)到加劇或減緩炎癥的目的。GM-CSF在某些炎癥和自身免疫反應(yīng)中具有重要作用，這種作用可能是一種雙向調(diào)節(jié)作用。

2.1GM-CSF的正向調(diào)節(jié)作用 GM-CSF具有增強(qiáng)骨髓樣細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能的作用[12]?？赡苁荊M-CSF發(fā)揮作用的基礎(chǔ)。EGEA等[13]研究表明，GM-CSF在減輕腸道炎癥中發(fā)揮作用，即GM-CSF可能通過增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化和功能，能夠促進(jìn)腸黏膜內(nèi)天然宿主防御機(jī)制的增強(qiáng)。

2.2GM-CSF的負(fù)向調(diào)節(jié)作用 GM-CSF可增強(qiáng)嗜酸粒細(xì)胞對(duì)炎癥部位血管內(nèi)皮的吸附，且促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞遷移到炎癥部位聚集，能抑制其凋亡，延長其生存時(shí)間，與前文提到的嗜酸粒細(xì)胞在CRS中的作用相關(guān)；GM-CSF還可直接引起化學(xué)毒性，當(dāng)肺泡巨噬細(xì)胞的成熟受到損害時(shí)GM-CSF含量與肺部易感性增加有關(guān)，通過活化抗原遞呈細(xì)胞在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性方面具有一定作用[14]。HIROTA等[15]發(fā)現(xiàn)，GM-CSF可能對(duì)單核細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞及Toll樣受體(TLR)具有多效作用，能增強(qiáng)先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞激活，并放大組織炎癥。CROXFORD等[16]發(fā)現(xiàn)，GM-CSF在組織中介導(dǎo)炎癥從而達(dá)到組織損傷的作用，可能導(dǎo)致多器官功能障礙。

3 GM-CSF在CRS中的表達(dá)

對(duì)CRS的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CRS患者的普遍情況及血液GM-CSF水平升高，且在CRS組織中，特別是鼻息肉組織中能明顯找到GM-CSF。說明GM-CSF參與了CRS的發(fā)生與發(fā)展，開啟或促進(jìn)了CRS炎癥的產(chǎn)生，且更青睞鼻息肉的發(fā)展?？赡苁荊M-CSF與其他粒細(xì)胞或炎性細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果，其中以GM-CSF與嗜酸粒細(xì)胞、白細(xì)胞介素-5(IL-5)的關(guān)系最為密切。

3.1GM-CSF與嗜酸粒細(xì)胞關(guān)系密切 以嗜酸粒細(xì)胞浸潤為主的CRS中常能測到GM-CSF水平增高，說明GM-CSF與嗜酸粒細(xì)胞關(guān)系密切。GM-CSF主要分布于黏膜下和血管周圍，主要在嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中[17]。GM-CSF是嗜酸粒細(xì)胞成熟、活化、延長存活時(shí)間所需條件，并能促進(jìn)造血干細(xì)胞定向分化為嗜酸粒細(xì)胞[18]。在CRS發(fā)展過程中，當(dāng)嗜酸粒細(xì)胞活化后嗜酸粒細(xì)胞內(nèi)部顆粒會(huì)釋放一系列有毒活性介質(zhì)(如嗜酸細(xì)胞陽離子蛋白、堿性蛋白、嗜酸性細(xì)胞源性神經(jīng)毒素、嗜酸粒細(xì)胞過氧化物酶和嗜酸粒細(xì)胞膠原酶等)，這些有毒介質(zhì)會(huì)對(duì)組織產(chǎn)生毒害作用[19]，從而損傷相應(yīng)的組織結(jié)構(gòu)。李艷[20]研究表明，嗜酸粒細(xì)胞能分泌GM-CSF，還能產(chǎn)生有細(xì)胞毒性的強(qiáng)堿性蛋白顆粒，在炎癥過程中再次誘導(dǎo)肥大細(xì)胞顆粒脫落，導(dǎo)致鼻竇黏膜上皮損傷，在此基礎(chǔ)之上各類炎癥細(xì)胞浸潤鼻竇，破壞鼻竇通氣、引流、纖毛清除功能等，同時(shí)伴隨著病原體入侵，進(jìn)一步加重鼻竇黏液纖毛清除功能的破壞。劉屹等[17]發(fā)現(xiàn)，在初發(fā)性和復(fù)發(fā)性鼻息肉組織中的表達(dá)比較，GM-CSF高表達(dá)與鼻息肉容易復(fù)發(fā)有關(guān)，說明GM-CSF在鼻息肉發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后均可能具有重要作用。趙艾君等[21]研究表明，鼻息肉患者血清CM-CSF和嗜酸粒細(xì)胞水平均明顯高于對(duì)照組，可能與嗜酸粒細(xì)胞誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生GM-CSF有關(guān)。值得注意的是，在CRS發(fā)展過程中GM-CSF可增強(qiáng)嗜酸粒細(xì)胞分化、增值,減少其凋亡,且對(duì)其具有募集作用[12]。被募集的嗜酸粒細(xì)胞，通過活化抗原遞呈細(xì)胞在氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性方面具有一定的作用[13]。故已有部分學(xué)者將哮喘和鼻息肉聯(lián)合起來研究。多因素下研究CRS的發(fā)病機(jī)制可能仍是未來CRS的研究重點(diǎn)。此外，在GM-CSF反復(fù)刺激嗜酸粒細(xì)胞的情況下嗜酸粒細(xì)胞脫落顆?？舍尫攀人崃＜?xì)胞陽離子蛋白，反過來使嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)合成釋放GM-CSF，在鼻息肉病變中表現(xiàn)出持續(xù)性炎癥?？梢娨允人崃＜?xì)胞浸潤為主要類型的CRS，在GM-CSF的刺激作用下會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的炎癥和組織損傷，導(dǎo)致CRS難以治愈，甚至向鼻息肉發(fā)展。

3.2GM-CSF與鼻息肉關(guān)系更密切 在CRS的炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答中，GM-CSF會(huì)在不同情況下產(chǎn)生促炎反應(yīng)或免疫應(yīng)答。在炎癥方面，當(dāng)機(jī)體在抵抗過敏原、細(xì)菌或病毒等環(huán)境因素時(shí)，GM-CSF會(huì)通過產(chǎn)生介導(dǎo)免疫活性細(xì)胞募集的細(xì)胞因子作出反應(yīng)，這樣就產(chǎn)生了慢性炎癥，在免疫方面，GM-CSF既能刺激造血祖細(xì)胞增殖、分化和成熟并從骨髓內(nèi)向外周轉(zhuǎn)移，同時(shí)還能活化中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及其他單核細(xì)胞，通過對(duì)抗原遞呈細(xì)胞數(shù)量和功能的調(diào)節(jié)參與免疫應(yīng)答[22]。在CRS伴鼻息肉發(fā)展中IL-5和GM-CSF共同作為關(guān)鍵因素決定了息肉如何發(fā)展[22]。趙艾君等[21]的研究也得到了相似的觀點(diǎn)，且該研究還認(rèn)為，IL-8也參與了此反應(yīng)過程。郭杰峰等[23]通過特異性免疫治療觀察了復(fù)發(fā)性鼻息肉組織中IL-5和GM-CSF的水平，結(jié)果顯示，IL-5和GM-CSF的減少能減輕鼻息肉組織炎癥。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，CRSwNP患者表現(xiàn)出明顯的局部和全身免疫變化，血管內(nèi)皮生長因子和GM-CSF可能參與了慢性鼻竇炎和鼻息肉患者的免疫發(fā)病機(jī)制，同時(shí)其還發(fā)現(xiàn)，在CRSwNP患者自然疾病惡化期間，在血清標(biāo)本中能檢測到明顯的GM-CSF生物標(biāo)記物，GM-CSF的原始蛋白水平也顯著升高，從而推斷GM-CSF可能參與了CRS和鼻息肉惡化的免疫發(fā)病過程[24]。值得注意的是，SHIN 等[25]關(guān)于真菌感染與鼻竇炎關(guān)系的研究結(jié)果顯示，在鏈格孢霉參與的固有免疫應(yīng)答中GM-CSF沒有明顯變化。

4 小 結(jié)

GM-CSF存在于嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等炎癥細(xì)胞中，當(dāng)機(jī)體感染時(shí)GM-CSF通過不同介質(zhì)參與炎性反應(yīng)或免疫應(yīng)答，受到感染的局部產(chǎn)生組織損傷，若損傷發(fā)生在鼻部就可能發(fā)展為CRS，其中以嗜酸粒細(xì)胞浸潤的CRS病理改變最為明顯。同時(shí)GM-CSF增強(qiáng)了嗜酸粒細(xì)胞在炎癥部位的吸附，產(chǎn)生募集作用，延長炎性物質(zhì)存活時(shí)間，如存在反復(fù)GM-CSF刺激活化嗜酸粒細(xì)胞的條件，嗜酸粒細(xì)胞脫落顆粒釋放的嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白等毒性蛋白反過來使嗜酸粒細(xì)胞持續(xù)合成釋放GM-CSF，這種惡性循環(huán)表現(xiàn)出持續(xù)性炎癥；同時(shí)GM-CSF可能會(huì)通過不同信號(hào)通路，開啟抗原遞呈、淋巴細(xì)胞活化、免疫分子形成或其他免疫應(yīng)答，激活先天性或自然性免疫細(xì)胞，如絲裂原活化蛋白激酶經(jīng)典信號(hào)通路對(duì)鼻黏膜上皮細(xì)胞增殖作用在CRS中減弱；SMAD蛋白通路抑制了黏膜上皮細(xì)胞的增殖和鼻黏膜上皮損傷的自我修復(fù)；核因子κB依賴性途徑誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子-1的合成加劇了CRS或鼻息肉的發(fā)展。當(dāng)機(jī)體同時(shí)進(jìn)行這2種反應(yīng)時(shí)各類炎癥細(xì)胞浸潤鼻竇，黏膜上皮受損，鼻竇通氣、引流、纖毛清除功能障礙，免疫力進(jìn)一步遭到破壞，病原體隨之入侵。如這個(gè)過程反復(fù)發(fā)生就可能產(chǎn)生CRS，且可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)。

嗜酸粒細(xì)胞浸潤可能會(huì)主導(dǎo)CRS的組織病理學(xué)改變[6]，導(dǎo)致CRS患者復(fù)發(fā)[5]，且嗜酸粒細(xì)胞增多與疾病本身嚴(yán)重程度存在相關(guān)性[7]，故嗜酸粒細(xì)胞浸潤在CRS中占有重要地位；GM-CSF作為促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞存活的因子，促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞炎性反應(yīng)時(shí)間；GM-CSF反復(fù)刺激嗜酸粒細(xì)胞則使其釋放嗜酸粒細(xì)胞陽離子蛋白[19]，導(dǎo)致持續(xù)性炎癥；GM-CSF可能還啟動(dòng)了抗原遞呈作用[13]或增強(qiáng)先天性、適應(yīng)性免疫細(xì)胞的激活[15]，并放大組織炎癥。GM-CSF和嗜酸粒細(xì)胞在CRS疾病發(fā)展中的相互作用可能是CRS發(fā)病及復(fù)發(fā)的原因。故認(rèn)為GM-CSF在CRS發(fā)展過程中延長了炎性反應(yīng)的持續(xù)性，特別是以嗜酸粒細(xì)胞浸潤為主的CRS，故未來是否可進(jìn)一步研究并闡明GM-CSF是否參與了CRS的病理生理學(xué)；另外，能否有效干預(yù)GM-CSF反復(fù)刺激嗜酸粒細(xì)胞，可能會(huì)為復(fù)發(fā)性CRS患者的治療提供新的思路。