尹亮 劉德敏 谷國強

有證據(jù)表明,新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)可增加心血管疾病(CVD)的發(fā)病率和死亡率[1-3]。本文旨在介紹COVID-19相關(guān)心肌損傷的機制和治療進(jìn)展。

1 COVID-19與心肌損傷

COVID-19患者可出現(xiàn)高敏肌鈣蛋白(hs-cTnI)和(或)肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)的升高。COVID-19相關(guān)心肌損傷根據(jù)發(fā)病時間主要分為兩種類型。第一類繼發(fā)于COVID-19呼吸系統(tǒng)癥狀之后，此時心臟癥狀往往被肺炎癥狀掩蓋。Zhou等[4]研究顯示COVID-19患者在呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)作后的第4天,非存活者的hs-cTnI中位數(shù)為8.8 pg/mL,而存活者的hs-cTnI中位數(shù)為2.5 pg/mL。在隨訪期間,存活者的hs-cTnI中位數(shù)沒有顯著變化(2.5～4.4 pg/mL)，而非存活者h(yuǎn)s-cTnI逐漸上升(24.7～290.6 pg/mL)。值得注意的是,hs-cTnI的升高與其他炎性標(biāo)志物如D-二聚體(D-Dimer)、鐵蛋白、白細(xì)胞介素(IL)-6、LDH等一致,這可能反映了細(xì)胞因子風(fēng)暴或繼發(fā)性噬血細(xì)胞同時增多,而不僅是孤立的存在心肌損傷。第二類是COVID-19發(fā)病以心臟癥狀為著,主要出現(xiàn)急性心肌炎或暴發(fā)性心肌炎。Pavon等[5]報道了1例男性患者因嚴(yán)重胸痛和呼吸困難就診,炎性標(biāo)志物升高(hs-cTnI 263 ng/L，D-Dimer 1 210 ng/mL),肺部CT示典型的磨玻璃改變,心臟核磁共振示射血分?jǐn)?shù)為42%,T2像示心肌水腫,前室間隔、下壁和下外側(cè)壁的心外膜下呈晚期釓強化。通過結(jié)合患者的癥狀與輔助檢查考慮急性心肌炎?；颊咴诮邮芸共《局委熀蜋C械生命支持后,射血分?jǐn)?shù)和生物標(biāo)志物明顯恢復(fù)，隨后好轉(zhuǎn)出院。以上結(jié)果顯示心肌損害不僅表現(xiàn)為心肌標(biāo)志物的異常,還表現(xiàn)為心臟結(jié)構(gòu)和功能的損傷,對于無癥狀感染者也需要高度重視對心肌的保護。

2 COVID-19相關(guān)心肌損傷的機制

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)導(dǎo)致心肌損傷的機制仍未明確, 但SARS-CoV-2可能通過直接感染心肌、介導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)下調(diào)、引起細(xì)胞因子風(fēng)暴以及氧供需失衡等參與心肌損傷(見圖1)[6]。 探討 COVID-19 相關(guān)心肌損傷的機制，將有助于降低總體死亡率。

2.1 SARS-CoV-2的直接損傷以及ACE2下調(diào)

SARS-CoV-2侵入人體后，S棘突蛋白(S蛋白)的S1亞基上表面刺突糖蛋白受體結(jié)合區(qū)與宿主細(xì)胞表面表達(dá)的ACE2結(jié)合。S蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變,導(dǎo)致S1亞基脫落,S2亞基轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨确€(wěn)定形態(tài),進(jìn)而介導(dǎo)病毒與宿主細(xì)胞膜融合并進(jìn)入細(xì)胞,SARS-CoV-2在細(xì)胞內(nèi)大量繁殖并最終裂解宿主細(xì)胞,導(dǎo)致感染患者出現(xiàn)廣泛的肺泡損傷和急性呼吸窘迫綜合征[7]。ACE2主要在肺組織Ⅱ型肺泡細(xì)胞表達(dá),這可能是病毒首先進(jìn)入肺部主要的原因之一,而心肌細(xì)胞也可表達(dá)ACE2。正常情況下,在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活的情況下,ACE2可滅活血管緊張素(Ang)Ⅱ,并產(chǎn)生Ang(1-7)。ACE2 還可先裂解AngⅠ產(chǎn)生無活性的 Ang(1-9)，Ang(1-9)再通過 ACE 或其他肽酶轉(zhuǎn)化為Ang(1-7)。在COVID-19患者中,SARS-CoV-2與 ACE2 受體的結(jié)合力顯著增強,使心肌細(xì)胞表面ACE2的表達(dá)明顯下調(diào)，AngⅡ表達(dá)上調(diào)[8]。AngⅡ還可進(jìn)一步激活心血管組織中的還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶,導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激,隨后通過絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子κB信號通路激活多種炎性細(xì)胞因子,損傷內(nèi)皮細(xì)胞[9]。正常情況下,ACE2的活化促使Ang(1-7)的形成,后者作用于多種受體,如Mas受體、血管緊張素Ⅱ型1受體(AT1R)、血管緊張素Ⅱ型2受體(AT2R)等。Mas受體激活可增加內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷,增加磷脂酰肌醇3激酶活性,降低MAPK活性,保護內(nèi)皮細(xì)胞[10]。ACE2與病毒結(jié)合內(nèi)化,導(dǎo)致Ang(1-7)/Mas保護軸失調(diào),進(jìn)一步加重細(xì)胞的炎性反應(yīng)。綜上所述,ACE2/AngⅡ/AT1和ACE2/Ang(1-7)/Mas軸失調(diào)引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎性反應(yīng)和血栓形成，這可能是SARS-CoV-2直接導(dǎo)致心肺損傷的主要原因。

2.2 免疫-炎性反應(yīng)失調(diào)

2.2.1 細(xì)胞因子風(fēng)暴 COVID-19患者可出現(xiàn)炎性因子包括IL-1β、IL-1Ra、IL-2、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、纖維細(xì)胞生長因子、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、γ干擾素(IFN-γ)的升高,以及趨化因子包括CCL2、 CCL3、 CCL5、 CXCL8、 CXCL9、 CXCL10的升高[11]。細(xì)胞因子風(fēng)暴會引發(fā)免疫系統(tǒng)對自身的強烈攻擊,導(dǎo)致全身多器官衰竭。Wang等[12]發(fā)現(xiàn)患者感染SARS-CoV-2后CD4+T細(xì)胞激活,分泌GM-CSF和IL-6,GM-CSF刺激CD14+CD16+單核細(xì)胞亞群生成,促使更多炎性細(xì)胞因子釋放,最終形成細(xì)胞因子風(fēng)暴。通過流式細(xì)胞儀檢測和病理活檢發(fā)現(xiàn),SARS-CoV-2感染的動物模型和人心內(nèi)膜中都存在復(fù)雜的炎性反應(yīng)。Sun等[13]在SARS-CoV-2感染的動物模型中,觀察到多器官有明顯的炎性細(xì)胞浸潤且炎性介質(zhì)增加,其中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞(CD68+)數(shù)量出現(xiàn)明顯上升,嗜酸細(xì)胞活化趨化因子、G-CSF、IFN-γ、IL-9和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β等炎性細(xì)胞因子明顯增加，同時還存在肺泡間隔增厚及血管系統(tǒng)損傷。Escher等[14]對104例疑似心肌炎或原因不明心臟病患者的心內(nèi)膜進(jìn)行分析,檢測到5例患者中存在SARS-CoV-2特異性基因序列,免疫組織化學(xué)檢測顯示這些患者的心內(nèi)膜存在明顯的炎性反應(yīng),其中T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞(CD45RO+)數(shù)量明顯增加。因此,免疫反應(yīng)失調(diào)引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是引起心肌損傷的重要原因,也可能是導(dǎo)致多器官衰竭的重要機制。

2.2.2 補體的激活 補體系統(tǒng)也參與對COVID-19患者的免疫損傷。甘露糖結(jié)合凝集素(MBL)是一種存在于血清中的模式識別蛋白,可與MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶-2(MASP-2)結(jié)合。MBL通過結(jié)合病毒表面的糖分子啟動補體激活的凝集素途徑。SARS-CoV-2的N蛋白可以與MASP-2相互作用,誘導(dǎo)MASP-2激活和裂解補體蛋白C4。MBL、MASP-2、C3、C4裂解產(chǎn)物(C4a、C4d)和C5b-9形成的膜攻擊復(fù)合物可能造成心肌損傷[15]。由此可見,補體激活加劇了心肌細(xì)胞的免疫反應(yīng)并最終造成嚴(yán)重的心肌損傷。

2.2.3 淋巴細(xì)胞數(shù)量下降 Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥在COVID-19患者中較為常見,表明在SARS-CoV-2感染過程中免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損。COVID-19患者的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞都出現(xiàn)數(shù)量下降。淋巴細(xì)胞減少可能是由病毒或炎性因子介導(dǎo)的免疫損傷間接引起的,但也可能是循環(huán)淋巴細(xì)胞滲出進(jìn)入肺組織中而導(dǎo)致數(shù)量減少。B細(xì)胞、T細(xì)胞(尤其是CD8+T細(xì)胞)的數(shù)量下降和CD4+T細(xì)胞/CD8+T細(xì)胞比值升高是臨床療效不佳的獨立預(yù)測因子。淋巴細(xì)胞數(shù)量失調(diào)可能導(dǎo)致SARS-CoV-2逃避機體免疫攻擊和清除。

2.3 氧供需失衡

氧供需失衡可明顯加重SARS-CoV-2感染患者心肌損傷。肺部病理表明,SARS-CoV-2感染患者由于肺部大量滲出而出現(xiàn)低氧血癥或呼吸衰竭。此外,COVID-19患者往往會出現(xiàn)全身癥狀,發(fā)熱可導(dǎo)致患者氧需求增加,進(jìn)一步加劇氧供需不平衡。氧供需不平衡引起的線粒體損傷和氧化應(yīng)激是病毒感染導(dǎo)致心臟損傷的重要病理生理機制[17]。在氧化應(yīng)激反應(yīng)中,活性氧(ROS)的大量產(chǎn)生促進(jìn)中性粒細(xì)胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(NET)形成并抑制免疫系統(tǒng)中T細(xì)胞功能,最終導(dǎo)致COVID-19嚴(yán)重的局部或全身組織損傷。缺氧條件下心肌細(xì)胞中線粒體的結(jié)構(gòu)和功能失調(diào),抗氧化劑生成減少,ROS增加,從而誘發(fā)心肌損傷[18]。研究發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏可能與SARS-CoV-2感染風(fēng)險增加有關(guān)。維生素D可以維持線粒體功能穩(wěn)定,從而改善氧化應(yīng)激和促炎狀態(tài),減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生。反之,維生素D缺乏可能會引起線粒體功能障礙,加重氧化應(yīng)激[19]。另外,低氧誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過激活蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶/激活轉(zhuǎn)錄因子4/CCAAT增強子結(jié)合蛋白(PERK/ATF4/CHOP)途徑促使凋亡因子增加,從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡與心肌損傷[20]。

注：A為SARS-CoV-2的直接損傷;B為SARS-CoV-2介導(dǎo)ACE2水平下降;C為SARS-CoV-2引起免疫-炎性反應(yīng)失調(diào);D為氧供需失衡相關(guān)的損傷

3 COVID-19相關(guān)心肌損傷的治療

3.1 抗病毒藥物

瑞德西韋可作為核苷酸類似物阻斷RNA復(fù)制,是一種廣譜抗病毒藥物。該藥物最初用于治療埃博拉病毒,已被證明在體外具有抗SARS-CoV-2活性。迄今為止,證明瑞德西韋在COVID-19中有效的唯一臨床證據(jù)是Dubert等[21]的病例報告。洛匹那韋和利托那韋是人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑，已被證明有體外抗SARS-CoV-2作用,且可降低非人類靈長類動物感染中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)的病毒載量[22]。利巴韋林在一項感染MERS-CoV的恒河猴的臨床前研究中顯示出相似的治療潛力,但這些發(fā)現(xiàn)尚未應(yīng)用于臨床[23]。氯喹和羥氯喹在體外對SARS-CoV-2均有抑制作用,可提高細(xì)胞核內(nèi)pH值，從而阻斷SARS-CoV-2這種pH依賴性病毒的復(fù)制,并且通過干擾病毒侵入受體的糖基化阻止病毒感染[24]。

3.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通過抑制RAAS/AngⅡ/AT1軸,使AngⅠ和AngⅡ代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到ACE2/Ang(1-7)/Mas軸。ACEI可減少AngⅠ向AngⅡ的轉(zhuǎn)化,并且通過腦啡肽酶將AngⅠ轉(zhuǎn)移到Ang(1-7)軸。ARB也會增加Ang(1-7)水平,但與ACEI相比，ARB引起的Ang(1-7)增幅較小[10]。一項評估COVID-19合并高血壓住院患者ACEI/ARB療效的回顧性研究發(fā)現(xiàn),使用ACEI/ARB的患者比不使用ACEI/ARB的患者全因死亡率更低,調(diào)整后的全因死亡率風(fēng)險比為0.42。與其他降壓藥相比,使用ACEI/ARB的患者全因死亡率風(fēng)險比降低0.3[25]。然而ACEI/ARB在SARS-CoV-2感染中可能具有雙重作用。由于長期口服ACEI/ARB可能會導(dǎo)致ACE2過度表達(dá),增加感染SARS-CoV-2的風(fēng)險。而一旦感染確定,停用這類藥物可能會消除ACE2/Ang(1-7)/Mas軸的保護作用，未來需要更多的前瞻性研究來明確ACEI/ARB的作用。

3.3 針對SARS-CoV-2引起免疫-炎性反應(yīng)失調(diào)的相關(guān)治療

病毒引起不可控制的免疫反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴是COVID-19致死的原因。糖皮質(zhì)激素具有抑制炎性反應(yīng)的作用，在《Nature》中發(fā)表的RECOVERY研究[26]納入2 100例COVID-19患者以評估地塞米松的療效,結(jié)果顯示地塞米松能夠使具有嚴(yán)重并發(fā)癥的COVID-19患者死亡率降低1/3。而《Lancet》發(fā)表的一篇綜述顯示,無論隨機試驗、薈萃分析還是病例對照研究,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素均無法使SARS-CoV-2感染患者獲益[27]。對于糖皮質(zhì)激素所發(fā)揮的治療作用,仍需謹(jǐn)慎對待。

免疫球蛋白主要通過中和病毒和免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用。收集痊愈患者血清,篩選中和SARS-CoV-2病毒的抗體,通過被動抗體療法治療重癥患者,可減緩疾病進(jìn)展,患者早期應(yīng)用獲益可能更大[28]。Shen等[29]將5例恢復(fù)期患者血漿輸入重癥COVID-19患者,發(fā)現(xiàn)可明顯改善患者的臨床預(yù)后,但樣本量過少,尚缺乏前瞻性臨床試驗驗證。靜脈注射免疫球蛋白(IVIG)療法主要依賴健康供體的多克隆抗體。IVIG通過免疫調(diào)節(jié)抑制SARS-CoV-2導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴,抑制過度的炎性反應(yīng),減輕患者癥狀。托珠單抗是用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的IL-6受體拮抗劑。Klopfenstein等[30]發(fā)現(xiàn)加用托珠單抗可降低COVID-19患者的重癥監(jiān)護室(ICU)入住率和死亡率。

中醫(yī)中藥在改善COVID-19癥狀,降低COVID-19惡化、死亡率和復(fù)發(fā)率方面發(fā)揮重大作用。在我國,有91.5%的COVID-19患者接受了中西醫(yī)相結(jié)合的治療,在所有感染階段都取得了良好的效果。中藥治療COVID-19的具體機制仍未完全闡明,一方面可能通過多種途徑調(diào)節(jié)病毒感染引起的ACE2功能障礙；另一方面可能通過抑制炎性細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)治療原發(fā)病[31]。Hu等[32]通過一項前瞻性多中心隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)連花清瘟膠囊可以提高COVID-19患者臨床癥狀緩解率,縮短臨床癥狀和異常胸部影像的恢復(fù)時間，但后續(xù)需要更多雙盲臨床試驗和更長的隨訪時間進(jìn)一步評估其療效。

3.4 氧供需失衡的相關(guān)治療

人工通氣和抗氧化劑的使用能及時糾正機體缺氧狀態(tài),改善氧供需失衡,減輕心肌損傷。重癥、危重癥COVID-19患者在外周血氧飽和度<92%時,建議給氧治療。合并低氧性呼吸衰竭的成人患者,建議使用高流量吸氧,并且密切監(jiān)測和短期反復(fù)評估呼吸衰竭情況,必要時行機械通氣治療。對于采用優(yōu)化通氣和搶救性治療后依然存在頑固性低氧血癥的患者,推薦使用靜脈-靜脈體外膜肺氧合[33]。及時的氧氣治療可避免氧供需失衡帶來的心肌損傷。同時,抑制氧供需失衡導(dǎo)致的氧化應(yīng)激是潛在的治療手段。維生素D可能通過穩(wěn)定線粒體功能發(fā)揮抗氧化作用,但目前尚無預(yù)防COVID-19的維生素D的確切推薦劑量。研究表明預(yù)防呼吸道感染時一般將維生素D體內(nèi)濃度提高到40～60 ng/mL以上[34]。另外一些抗氧化劑, 如用于粘液溶解和治療支氣管炎的N -乙酰半胱氨酸能提高COVID-19患者T細(xì)胞的存活能力和功能,防止NET的形成。維生素C除了可作為抗氧化劑,還可影響表觀遺傳調(diào)節(jié),促進(jìn)凋亡的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞從感染部位清除[18]。

綜上所述,COVID-19合并CVD較為常見，SARS-CoV-2感染導(dǎo)致的心肌損傷與病情進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。臨床上COVID-19合并心肌損傷的診斷不能只依賴心肌標(biāo)志物,還要結(jié)合心電圖、影像學(xué)檢查等。在 COVID-19治療過程中，應(yīng)積極評估心臟功能，密切關(guān)注心肌損傷患者，給予早期有效的臨床干預(yù)，對于COVID-19患者心肌損傷機制的深入了解，將有助于尋求更加精準(zhǔn)的治療方法以減輕心肌損傷。