汪子夏，姚 謙，田 英，2

1.上海交通大學公共衛(wèi)生學院環(huán)境與健康系，上海200025；2.上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院環(huán)境與兒童健康重點實驗室，上海200092

全氟化合物（perfluorinated compounds，PFCs）是一類主要由人工合成的氟代有機化合物，包括全氟烷基羧酸類、全氟烷烴磺酸類、全氟烷烴磺酰胺類等。由于其具有較好的表面活性及疏水疏油性、化學穩(wěn)定性、熱穩(wěn)定性等，全球已經(jīng)有600余種PFCs廣泛應用于工業(yè)、商業(yè)及家用產(chǎn)品中［1］。PFCs中穩(wěn)定的碳-氟鍵使其難以自然降解，持久地分布于各類環(huán)境介質及生物體內［2］。2009年5月，《關于持久性有機污染物的斯德哥爾摩公約》（簡稱“公約”）將全氟辛烷磺酸（perfluorooctanesulfonate，PFOS）及其鹽類和全氟辛基磺酰氟納入管控清單附件B中［3］；2019年5月，公約又將全氟辛酸（perfluorooctanoic acid，PFOA）及其鹽類和相關化合物列入附件A中［4］。我國環(huán)境保護部于2013年8月發(fā)布公告，自2014年3月26日起，禁止PFOS及其鹽類和全氟辛基磺酰氟除特定豁免和可接受用途外的生產(chǎn)、流通、使用和進出口。近年來，世界各國人群PFCs暴露水平呈現(xiàn)下降趨勢［5-6］。一項美國國家健康與營養(yǎng)調查的研究（n=1 745）［5］發(fā)現(xiàn)2013—2014年美國成年人血清中PFOS、PFOA的水平分別為5.27和2 ng/mL；歐洲食品安全局2018年公布的數(shù)據(jù)［6］顯示歐洲成人血清PFOS、PFOA的水平分別為7.7和1.9 ng/mL；而我國2015—2017年一項覆蓋13個城市的調查（n=847）［7］發(fā)現(xiàn)，成人全血PFOS、PFOA的平均濃度分別為2.6和2.1 ng/mL（換算為血清濃度分別約為5.2和4.2 ng/mL［6］）。可以看出，我國人群中PFOA水平顯著高于歐美國家，這可能提示我國PFCs暴露有不同的來源。PFCs憑借其高穩(wěn)定性和在生物體內的高蓄積性，廣泛存在于環(huán)境和生物體中，仍是嚴重威脅生態(tài)環(huán)境和人群健康的安全隱患。

人們可通過室外空氣、室內灰塵、食物、飲用水等多種途徑接觸PFCs［8-9］，飲食攝入被認為是人類暴露最主要的途徑［10］。PFCs 在人體中有較長的半衰期（如PFOA為3.5 年，PFOS 為5.0 年）［11］，可對多個系統(tǒng)有毒性作用，表現(xiàn)為肝臟毒性［12］、免疫毒性［13］、神經(jīng)毒性［14］、生殖毒性［15］、發(fā)育毒性［16］、內分泌毒性［17］和潛在致癌性［18］等。本研究檢索了國內外PFCs 對人體健康影響的相關文獻，發(fā)現(xiàn)多數(shù)研究認為PFCs 具有內分泌干擾物的特性，但少有其對內分泌激素水平影響的概述，特別是性激素水平。PFCs 可干擾雌激素（雌二醇、雌酮、雌三醇）、雄激素（總睪酮、游離睪酮、脫氫表雄酮）、孕激素（孕酮）、性激素結合球蛋白、促性腺激素［促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）和卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）］、促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone， GnRH）等合成分泌。目前，研究大多關注于PFCs 對睪酮、雌二醇以及性激素結合球蛋白的影響。性激素具有調節(jié)代謝平衡，促進細胞生長、生殖器官發(fā)育成熟等功能，是維持機體正常功能的重要因素。故本文就PFCs 對性激素水平的影響的研究進展進行綜述，包括不同年齡段人群流行病學調查、不同種類生物性激素水平的毒性效應以及可能的作用機制，為進一步研究PFCs 暴露對性激素功能的影響提供建議。

1 PFCs 對不同年齡人群性激素影響的流行病學研究

1.1 兒童及青少年

與成年人不同，兒童處于器官發(fā)育的敏感階段［19］。同時，兒童通?？赏ㄟ^吮吸母乳［20］、爬行等方式更多地暴露于PFCs［21］。因此，兒童血清PFCs 濃度略高于成人［22］。性激素水平是反映青春期發(fā)育和生殖功能成熟的重要指標，而研究發(fā)現(xiàn)PFCs 暴露可能會影響兒童及青少年性激素水平及其性成熟。

Lopez-Espinosa等［23］調查了美國俄亥俄州暴露于PFCs的6～9歲的兒童（n=2 292），發(fā)現(xiàn)PFOS（男22.4 ng/mL，女20.9 ng/mL）與睪酮水平（男13 ng/dL，女15 ng/dL）之間存在負相關，而PFOA（34.8 ng/mL）僅與男童血清睪酮水平呈負相關。同時，他們調查了8～18歲的人群，發(fā)現(xiàn)女童的青春期延遲（以血清雌二醇>2×104pg/L或自我報告的月經(jīng)初潮）與血清PFOA（20 ng/mL）、PFOS（18 ng/mL）水平相關，男童的青春期延遲（睪酮>5×103pg/L）與血清PFOA（26 ng/mL）水平相關［24］。另外，2項來自中國臺灣地區(qū)的研究［25-26］發(fā)現(xiàn)PFCs與血清性激素結合蛋白、FSH和睪酮水平呈負相關，但關系的強弱在性別上出現(xiàn)差異。現(xiàn)有的流行病學調查結果顯示，兒童血清PFCs與性激素水平呈負相關，且導致兒童青春期一定程度的延遲；青春期延遲可能會影響成年后的健康，如發(fā)生子宮內膜異位癥［27］、骨質疏松癥［28-29］或產(chǎn)生社會心理問題［30］等。

近年來，母親孕期暴露于PFCs 對兒童性激素的影響是另一個關注的熱點。孕期暴露于PFCs 可能會導致胎兒臍帶血中性激素水平的升高。日本的研究［31-32］發(fā)現(xiàn)，母親孕中期（n=189）PFCs（PFOA、PFOS）暴露使臍帶血脫氫表雄酮升高，男童雌二醇水平升高（PFOS）。2019年中國山東省包含351 對母嬰的隊列研究［33］也證實了PFCs與睪酮、雌二醇的正相關關系；Wang等［34］的研究納入中國河北省424 對母嬰，發(fā)現(xiàn)臍血中PFOA（2.64 ng/mL）、PFOS（1.10 ng/mL）與雌酮（16.44 ng/mL）呈正相關，且PFOS 與雌三醇（187.38 ng/mL）也呈正相關；但此研究也觀察到PFOS 與雌二醇存在負相關的關系。此外，Maisonet 等［35］調查了英國孕期暴露于PFCs 的15 歲女性后代（n=72），發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前暴露于PFOA （3.6 ng/mL）、PFOS（19.2 ng/mL） 和全氟己基磺酸（perfluorohexane sulfonate，PFHxS；1.6 ng/mL）與女性后代較高的血清睪酮濃度（0.8 nmol/L）有關，可誘導女童青春期發(fā)育提前；這與Ernst 等［36］的研究結果相似，但不同PFCs 對青春期發(fā)育時間的影響在性別間存在差異。這些研究提示產(chǎn)前PFCs 暴露可能影響胎兒性腺發(fā)育，進而影響后代性激素水平及青春期發(fā)育。但值得注意的是，也有研究［37-38］未發(fā)現(xiàn)孕期暴露于PFCs 與青春期提前之間的關系。故孕期暴露于PFCs 對后代性激素水平的影響有待更多調查證實。

1.2 成人

PFCs在一定程度上影響成人的性激素水平，包括雌激素、雄激素、LH、FSH 和性激素結合球蛋白等［39-44］。Barrett等［39］調查了挪威178名25～35歲健康育齡女性，發(fā)現(xiàn)PFOS（16.44 ng/mL）和全氟辛烷磺酰胺（0.25 ng/mL）與其血清雌二醇（20.1 pmol/mL）和LH（164.3 pmol/mL）的減少有關。Knox 等［40］調查美國圍絕經(jīng)期（5 782 名）及絕經(jīng)期（6 717 名）女性，同樣發(fā)現(xiàn)血清中PFOS 水平與雌二醇呈負相關。 Heffernan 等［41］調查了英國29 名20～45 歲健康女性，發(fā)現(xiàn)血清PFOA （2.4 ng/mL）、PFHxS （0.9 ng/mL）、 全 氟 壬 酸（perfluoronnonanoic acid，PFNA；0.5 ng/mL）與睪酮（0.85 nmol/L）呈正相關。Lewis等［42］分析了美國680名20歲以上的成年女性，并未發(fā)現(xiàn)PFOA、PFOS、PFHxS、PFNA 與睪酮間存在顯著相關性?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)PFCs 暴露可能導致女性雌激素水平降低，但與雄激素的關系仍待更多的研究證實。此外，還有研究提示，PFCs 可通過改變雌激素水平影響女性生殖疾病的發(fā)生。Zhang 等［43］發(fā)現(xiàn)PFHxS、PFOA、PFOS 可能導致早發(fā)性卵巢功能不全（閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，并伴有FSH 升高和雌二醇降低） 的發(fā)生。Bonefeld-Jorgensen 等［44］發(fā)現(xiàn)PFCs 有類雌激素的特性，可以升高雌激素的水平，從而可能增加因紐特婦女患乳腺癌的風險。

對于男性，目前研究發(fā)現(xiàn)PFOA、PFOS 可以影響男性性激素水平。Costa 等［45］調查意大利42 名PFOA 工廠的生產(chǎn)工人，發(fā)現(xiàn)血清PFOA 濃度（5.71 ng/mL）越高，血清睪酮（5.88 ng/mL）濃度越低。2 項來自丹麥的研究［46-47］也觀察到了PFOA、PFOS 與雄激素和游離性雄激素有負相關的趨勢。但也有研究［13，48-49］表明PFOA 與雄激素、游離雄激素有正相關的趨勢。目前研究［47，50］尚未發(fā)現(xiàn)其他PFCs 如PFHxS、 PFNA、 全氟庚烷磺酸（perfluoroheptane sulfonate，PFHpS）等與男性血清睪酮有顯著相關性。有研究［13，47］觀察到PFCs 對雌激素的干擾作用。此外，多項研究［48，51-52］表明PFOA、PFOS 與LH、FSH 有正相關的趨勢，提示PFCs暴露可能導致成年男性血液中睪酮水平降低，繼而導致FSH、LH 負反饋性升高。

2 PFCs 對動物性激素干擾作用的毒理學研究

除流行病學研究外，動物實驗結果表明PFCs 暴露在動物中可產(chǎn)生雌激素樣效應，且表現(xiàn)出一定的劑量效應［53］；但目前大多數(shù)研究集中于PFOA、PFOS和PFNA。

PFCs 暴露可升高雌性動物雌激素水平，從而影響卵巢功能、陰道開口時間及后代發(fā)育等［54-55］。Du 等［54］發(fā)現(xiàn)新生大鼠暴露于PFOA、PFOS 后，低劑量下（0.1 和1 mg/kg），新生大鼠和青春前期大鼠雌二醇和LH 水平升高，同時頻繁發(fā)生不規(guī)則動情周期；而在高劑量下（10 mg/kg），則觀察到陰道開口和第一次發(fā)情期時間顯著提前。此外，Zhang 等［55］發(fā)現(xiàn)暴露于0.1、1.0 mg/L PFNA 的斑馬魚，雌二醇水平顯著增加，同時還觀察到雌性產(chǎn)卵量顯著降低，72 h 孵化率的降低也表現(xiàn)出明顯的劑量效應，表明母體暴露于PFNA 可能會影響后代的發(fā)育。

PFCs 暴露可誘導雄性動物雄激素水平下降，雌激素水平上升，睪丸間質細胞、支持細胞的生長受阻及睪丸重量減輕等［56-58］。Wan 等［56］將8 周大的CD-1 雄性小鼠每日分別以0、1、5 和10 mg/kg 的PFOS 處理，發(fā)現(xiàn)在1 mg/kg 劑量暴露時，僅類固醇生成酶Hsd17b 顯著降低，5和10 mg/kg 劑量組中所有類固醇生成酶的表達均顯著下調，且在最高劑量組發(fā)現(xiàn)小鼠血清睪丸激素水平和附睪精子計數(shù)顯著下降。Zhang 等［57］將BalbC 雄性小鼠分別暴露于濃度為0.31、1.25、5 和20 mg/kg 的PFOA，發(fā)現(xiàn)低劑量組（1.25 mg/kg）小鼠的睪丸激素和孕酮水平出現(xiàn)顯著降低；隨著劑量的增加，小鼠相繼出現(xiàn)生精小管組織學紊亂、精子數(shù)量減少、精子活力減弱等不良生殖效應。此外，有研究［58］將青春期雄性Parkes 小鼠暴露于PFNA 中，發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸內和血清睪酮水平降低，生精小管中顯示出不均勻的多樣退行性變化。

3 PFCs對性激素干擾的可能作用機制

3.1 雌/雄激素受體的結合

在類固醇激素受體方面，PFCs 可通過影響激素與受體的結合，干擾相關信號的轉導，從而影響性激素的分泌［49，59-63］。

PFCs 可通過激活雌激素受體（estrogen receptor，ER）和誘導ER 介導的轉錄而導致內分泌干擾［59-62］。有研究［59］發(fā)現(xiàn)PFHxS、PFOS 和PFOA 顯著誘導ER 活性，轉錄活化基因，發(fā)揮雌激素作用。除了PFCs直接增強ER活性，也有實驗發(fā)現(xiàn)PFCs 可增加雌激素對ER 的反應性。Sonthithai 等［60］發(fā)現(xiàn)PFOS 和PFOA 不能激活T47D 激素依賴性乳腺癌細胞中ER 細胞，但與雌激素共同暴露時，增強了雌激素對ER 的反應性。相似地，Lou 等［61］發(fā)現(xiàn)PFOS 和全氟丁烷磺酸（perfluorobutanesulfonate，PFBS）可以與雌激素共同促進非洲爪蛙ER 的表達以增加雌激素的反應性。有研究［62］跨物種間比較了PFCs與ER 的親和力，發(fā)現(xiàn)PFCs 對人類ERα 的敏感性較大鼠和虹鱒魚更高，即人類更易受到不利影響。

多項實驗提供了PFCs 抑制睪酮與雄激素受體（androgen recepto，AR）結合的直接證據(jù)［49，59，62-63］。Di Nisio 等［49］發(fā)現(xiàn)PFOA 顯著拮抗海拉細胞中的AR，導致血清中游離雄激素的增加。Kjeldsen 等［59］發(fā)現(xiàn)PFHxS、PFOS、PFOA、PFNA 和PFDA 以濃度依賴性方式顯著拮抗AR活性，且多種PFCs共同作用對AR的影響效果更明顯。但Behr 等［63］的實驗結果未發(fā)現(xiàn)PFOA、PFOS 對AR的活化作用，可能是因為所使用的細胞系及共培養(yǎng)條件不同。此外，Lou 等［61］發(fā)現(xiàn)在非洲爪蛙中，PFOS 和PFBS 暴露可促進AR 的表達，但其性腺組織學中未表現(xiàn)出異常，可能因為芳香化酶的表達未受影響。PFCs對AR上睪酮的結合和活化的干擾，影響了雄激素活性，可以繼發(fā)改變男性精液的參數(shù)、減少睪丸體積和陰莖長度以及使肛門生殖器距離變短。

3.2 類固醇生成酶的基因表達

類固醇生成酶是PFCs 通過非激素受體介導途徑影響性激素合成的重要靶點。性激素合成的反應底物是膽固醇，在類固醇激素合成急性調節(jié)蛋白（StAR）、膽固醇側鏈裂解酶（CYP11A1/P450SCC）的作用下，轉化為孕烯醇酮，然后經(jīng)3β-羥類固醇脫氫酶（3β-HSD）催化轉化為孕酮，最后17α 羥化酶（CYP17/P450c17/P45017α）催化孕烯醇酮和孕酮轉化為雄激素。雌激素的合成途徑有2 條：一是芳香化酶（CYP19/P450arom）催化雄烯二酮轉化為雌酮，然后雌酮經(jīng)17β-羥類固醇脫氫酶Ⅰ（17β-HSD1）催化轉化為雌二醇；二是17β-羥類固醇脫氫酶Ⅲ（17β-HSD3）催化雄烯二酮轉化為睪酮，睪酮再經(jīng)芳香化酶催化轉變?yōu)榇萍に兀?4］。

Wan 等［56］發(fā)現(xiàn)PFOS 可 誘 導 多 種 類 固醇 生成 酶（StAR、CYP11A1、CYP17A1、3β-HSD 和17β-HSD） 的mRNA 表達水平顯著降低，引起血清睪酮水平顯著降低。同樣地，PFOA 可抑制CYP11A1 的mRNA 和蛋白水平，使睪酮水平下降［57］。還有研究［65］發(fā)現(xiàn)，PFOA 和PFOS誘導轉錄2 種基因cyp19 和3β-hsd 來升高雌激素水平，降低睪酮 水 平。Jo 等［66］發(fā)現(xiàn)CYP11A1 和CYP17A 基 因的mRNA表達在暴露于50 mg/L全氟十三烷酸的H295R細胞中顯著下調而導致睪酮水平的下降。Shi 等［67］發(fā)現(xiàn)在較高劑量下，全氟十二烷酸抑制卵巢StAR 和P450SCC 的表達，影響青春期大鼠卵巢中的雌激素信號轉導，從而導致雌二醇的減少。由此可見，PFCs 可通過調節(jié)類固醇生成中關鍵基因的表達來影響性激素的合成，導致性激素水平紊亂，進而干擾生物體的生殖和發(fā)育過程。

3.3 下丘腦-垂體-性腺軸的激素分泌

PFCs 可以通過干擾性激素相關信號的轉導來影響下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA），改變性激素分泌狀態(tài)。研究［68］發(fā)現(xiàn)給成年雄性大鼠喂服0.5、1.0、3.0、6.0 mg/kg劑量的PFOS 后，大鼠GnRH 基因表達減少，除了最高劑量組外，其余組大鼠LH mRNA 水平升高，同時還觀察到暴露于0.5 和1.0 mg/kg PFOS 組中大鼠的FSH 基因表達的升高；故可能提示PFOS 暴露可降低GnRH 水平，抑制LH 和睪酮的釋放，刺激FSH 的分泌。Wan 等［56］發(fā)現(xiàn)PFOS 還能通過破壞性腺激素受體的表達而抑制激素的釋放。將小鼠暴露于低劑量（1 mg·kg?1·d?1）PFOS 時，發(fā)現(xiàn)其睪丸內抑制素和激活素（Inha、Inhba、Inhbb）亞基的轉錄水平顯著降低；當暴露于5、10 mg·kg?1·d?1PFOS 時，F(xiàn)SH、生長激素和胰島素樣生長因子1的睪丸受體的表達水平出現(xiàn)顯著降低；暴露于高劑量組21 d 后，小鼠的血清睪丸激素濃度和附睪精子計數(shù)顯著降低。另外，有研究［69］還指出，5-羥色胺和神經(jīng)肽Y 可能參與PFOS 對成年雄性大鼠生殖軸活性的抑制作用。

3.4 其他機制

PFCs 可通過破壞生殖細胞、血睪屏障的完整性和功能，產(chǎn)生性激素干擾作用。Qiu 等［70］發(fā)現(xiàn)支持細胞似乎是PFOS 的潛在細胞靶標。體內實驗發(fā)現(xiàn)PFOS 顯著增加生精小管中支持細胞的空泡化和血睪屏障超微結構的分解，繼而增強血睪屏障的通透性及升高睪丸PFOS 水平；體外實驗結果證實PFOS 降低了支持細胞之間的跨上皮電阻，即PFOS 降低了支持細胞中連接蛋白的表達。Zhao等［71］發(fā)現(xiàn)PFCs 對孕激素產(chǎn)生的抑制作用可能部分與活性氧損傷和Leydig 腫瘤細胞（mLTC-1）中線粒體膜電位的降低有關。

4 總結與展望

目前，較多研究關注于PFOA、PFOS 等傳統(tǒng)PFCs 對性激素水平的影響；但近年來，短鏈及新型PFCs 大量生產(chǎn)［72-73］，故應深入研究PFCs 代替產(chǎn)品的結構、性質及影響性激素水平的毒理學特征。在人群流行病方面，多項研究已證明暴露于PFCs 對性激素具有干擾作用，但結果缺乏一致性?？紤]到性激素受晝夜節(jié)律性影響，且青少年青春期自身激素及女性的月經(jīng)、受孕狀態(tài)等也可能影響其血清PFCs與性激素水平，故解釋PFCs與性激素間關系具有一定的挑戰(zhàn)性；同時，目前大多數(shù)研究為橫斷面研究，不能進行病因推斷，故有待更多的隊列研究來證實PFCs暴露對性激素的干擾作用。關于PFCs對生殖系統(tǒng)的毒性及毒理效應的研究，盡管有令人信服的生物學效應（雌激素樣效應），但考慮到PFCs 對性激素水平的影響并不是僅通過某一種途徑實現(xiàn)的，而是多種分子通路交互影響，故仍需要進行更多的基礎研究以闡明。由于人群對環(huán)境的暴露方式為長期低劑量復合暴露，應深入研究多種PFCs 聯(lián)合暴露對人體的影響及相關毒性作用機制，為提出預防及干預措施提供科學依據(jù)。

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甄小美臉上露出無奈的神情。我接著說：“那咱們想想，你還能做什么，讓自己覺得不無聊，覺得有意思？然后把它做到選擇輪里。你看我這個建議怎么樣？你要愿意試試，咱們就做；要不愿意試，也無所謂。咱們再想別的……”甄小美習慣了被提問，沒等我說完，立刻蹦出：“畫畫?！?/p>

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