繆 雅， 楊玉琳， 朱怡潔， 盛長(zhǎng)生， 田景琰

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院a.內(nèi)分泌代謝病科 上海市內(nèi)分泌代謝病臨床醫(yī)學(xué)中心上海市內(nèi)分泌代謝病研究所;b.高血壓科 上海市高血壓研究所，上海 200025）

糖尿病是以高血糖為特征的代謝性疾病，1型和2型糖尿病是常見(jiàn)的2種主要類(lèi)型。一項(xiàng)在2015—2017年進(jìn)行的大規(guī)模調(diào)查顯示[1]，根據(jù)美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（American Diabetes Association,ADA）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)大陸18歲及以上人群總糖尿病的加權(quán)患病率為12.8%；根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，該人群總糖尿病的加權(quán)患病率為11.2%。糖尿病是我國(guó)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題，而全球的糖尿病患病情況同樣不容樂(lè)觀(guān)。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（International Diabetes Federation,IDF）報(bào)道[2]，2019年全球20～79歲成年人糖尿病患病率為9.3%。糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變等糖尿病微血管并發(fā)癥常導(dǎo)致各種不良預(yù)后。探究影響這些微血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義。在過(guò)去幾年中，越來(lái)越多的證據(jù)表明，血糖變異性與部分糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)[3-4]。

血糖變異性有短期和長(zhǎng)期2種。短期血糖變異性涉及血糖在日內(nèi)或日間的波動(dòng)，長(zhǎng)期血糖變異性則涵蓋數(shù)月到數(shù)年的波動(dòng)。短期血糖變異性可以通過(guò)持續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)（continuous glucose monitoring,CGM）評(píng)估[5]，而長(zhǎng)期血糖變異性主要用糖化血紅蛋白A1c（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）或空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）的訪(fǎng)視間變異性衡量[6]。本文將對(duì)長(zhǎng)期血糖變異性最常見(jiàn)的衡量指標(biāo)HbA1c變異性作一探討[7]。

評(píng)估HbA1c變異性的常見(jiàn)指標(biāo)

衡量HbA1c變異性的方法很多，選擇合理的指標(biāo)來(lái)評(píng)估HbA1c變異性至關(guān)重要。較常用的為標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation,SD）、變異系數(shù)（coefficient of variation,CV）、獨(dú)立于平均值的變異系數(shù)（variation independent of mean,VIM）和平均真實(shí)變異性（average real variability,ARV）4種方法[8-11]。在不同的研究中，研究者采用的衡量指標(biāo)常存在差異。

HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系

近年來(lái)，HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。針對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變這3種微血管并發(fā)癥，討論近年關(guān)于HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)性的研究進(jìn)展。

一、HbA1c變異性與糖尿病視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是視覺(jué)破壞性糖尿病微血管并發(fā)癥，主要特征為視網(wǎng)膜血管滲漏、炎癥和新生血管形成[12]。糖尿病視網(wǎng)膜病變通常分為非增生型和增生型[13]。

有多位學(xué)者研究了HbA1c變異性對(duì)1型糖尿病患者糖尿病視網(wǎng)膜病變的影響。在一項(xiàng)納入35 891例1型糖尿病患者的多中心研究中，Hermann等[14]通過(guò)Cox回歸分析表明，在校正糖尿病發(fā)病年齡、性別和中位HbA1c后，用CV表示的HbA1c變異性是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，在另一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，Virk等[4]把1型糖尿病研究對(duì)象限定在青少年（12～20歲），并采用了較早的臨床終點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)校正已知風(fēng)險(xiǎn)因素后，SD-HbA1c與早期視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）=1.32;95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）:1.00～1.73]。結(jié)果顯示，對(duì)于1型糖尿病青少年患者來(lái)說(shuō)，較大的HbA1c變異性可預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變。而Rosa等[15]對(duì)1型糖尿病患者（＞17歲）的研究顯示，HbA1c變異性與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性同樣可延伸到具有多種族背景的人群。

在腎功能不全和心血管事件意大利多中心研究中，Penno等[16]對(duì)2型糖尿病患者用SD作為衡量HbA1c變異性的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)其對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變無(wú)影響。之后，F(xiàn)oo等[17]針對(duì)亞洲2型糖尿病患者進(jìn)行了回顧性研究，認(rèn)為HbA1c變異性與中度糖尿病視網(wǎng)膜病變無(wú)關(guān)。然而，Takao等[18]使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多變量和分層分析后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)2型糖尿病患者平均收縮壓正常[＜130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]時(shí)，促進(jìn)糖尿病并發(fā)癥的因素相對(duì)較少，HbA1c變異性的影響可能更容易體現(xiàn)，對(duì)視網(wǎng)膜病變有預(yù)測(cè)作用。值得注意的是，胡佳琪等[19]在對(duì)2型糖尿病患者平均4年的隨訪(fǎng)中發(fā)現(xiàn)，以SD表示的HbA1c變異性是糖尿病視網(wǎng)膜病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。未來(lái)需要更多研究在2型糖尿病患者中進(jìn)一步探討其相關(guān)性。

二、HbA1c變異性與糖尿病腎病

糖尿病腎病以蛋白尿和腎功能進(jìn)行性喪失為特點(diǎn)，是終末期腎病的主要原因[20-21]。通常用蛋白尿和估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate,eGFR）作為糖尿病腎病臨床分期的指標(biāo)[22]。

中位隨訪(fǎng)時(shí)間為5.7年的芬蘭糖尿病腎?。‵innDiane）研究[9]通過(guò)Cox回歸分析表明，校正平均HbA1c和傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，連續(xù)HbA1c的SD與腎臟疾病的進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=1.92，95%CI：1.49～2.47]，因而可以預(yù)測(cè)1型糖尿病患者腎臟疾病的進(jìn)展。在另一項(xiàng)中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8.1年的前瞻性隊(duì)列研究中，Virk等[4]進(jìn)行多變量分析后發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病青少年的SD-HbA1c與蛋白尿（OR=1.81，95%CI：1.04～3.14）、升高尿白蛋白排泄率對(duì)數(shù)值（OR=1.10，95%CI：1.05～1.15）相關(guān)。研究認(rèn)為，HbA1c的變異較大可預(yù)測(cè)1型糖尿病青少年患者的早期腎病。

在2型糖尿病中，越來(lái)越多的研究集中探討HbA1c變異性與糖尿病腎病的相關(guān)性。Lin等[23]對(duì)3 220例2型糖尿病患者的數(shù)據(jù)分析表明，以CV表示的HbA1c年變化與糖尿病腎病密切相關(guān)。Yun等[24]對(duì)2型糖尿病合并晚期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行了橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)HbA1c變異性與嚴(yán)重糖尿病腎病[尿白蛋白肌酐比（urinary albumin creatinine ratio,UACR）≥30 mg/g且eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）]有關(guān)。值得一提的是，Dorajoo等[25]對(duì)2型糖尿病合并正常蛋白尿患者的研究表明，HbA1c-CV是其3年內(nèi)新發(fā)蛋白尿（微量蛋白尿或大量蛋白尿的復(fù)合結(jié)果）的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。蛋白尿的預(yù)測(cè)使得采取措施及時(shí)預(yù)防和延緩糖尿病腎病成為可能。

三、HbA1c變異性與糖尿病神經(jīng)病變

糖尿病神經(jīng)病變根據(jù)所累及的神經(jīng)纖維類(lèi)別，從亞臨床表現(xiàn)到臨床表現(xiàn)不一[26]。糖尿病神經(jīng)病變可能會(huì)引起疼痛、麻木、腳趾遠(yuǎn)端無(wú)力等各種癥狀[27]，給患者帶來(lái)明顯不適。

在一項(xiàng)1990年至2014年的前瞻性隊(duì)列研究中，Virk等[4]對(duì)1 706例1型糖尿病青少年的數(shù)據(jù)進(jìn)行多變量分析后發(fā)現(xiàn)：SD-HbA1c與心臟自主神經(jīng)病變顯著相關(guān)，但與周?chē)窠?jīng)病變無(wú)關(guān)。在此研究中SD-HbA1c增加1 U，心臟自主神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)增加了128%。如此顯著的相關(guān)性值得更多的研究去探索。然而，Rosa等[15]通過(guò)對(duì)220例多種族1型糖尿病患者的分析表明，以HbA1c的CV或校正后SD來(lái)衡量的長(zhǎng)期訪(fǎng)視血糖變異性，與心臟自主神經(jīng)病變并不獨(dú)立相關(guān)。對(duì)于上述2項(xiàng)研究結(jié)果不同的原因，Rosa等[15]給出了解釋?zhuān)琕irk等[4]在研究中評(píng)估心臟自主神經(jīng)病變的方法與其不同，并且納入更多年齡較小、病程較短的患者，因而可能導(dǎo)致結(jié)果的差異。有必要采取更大樣本量的研究探討兩者之間的相關(guān)性。

近年，針對(duì)2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示，HbA1c變異性不僅與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的存在有關(guān)[28]，而且與周?chē)窠?jīng)病變的嚴(yán)重性密切相關(guān)[29]。然而，Cardoso等[30]卻提出，對(duì)于2型糖尿病患者，HbA1c變異性主要是新發(fā)周?chē)窠?jīng)病變的預(yù)測(cè)因子，而平均HbA1c水平則主要預(yù)測(cè)周?chē)窠?jīng)病變的惡化。Teliti等[31]對(duì)900例2型糖尿病患者的單中心研究，并沒(méi)有觀(guān)察到HbA1c變異性與周?chē)窠?jīng)病變的相關(guān)性?？紤]到不同研究中衡量HbA1c變異性的指標(biāo)有所差異，因此HbA1c變異性與糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

對(duì)于2型糖尿病患者的心血管自主神經(jīng)病變，近年研究表明，HbA1c變異性與心血管自主神經(jīng)病變及其嚴(yán)重程度有關(guān)[32]。Yang等[33]對(duì)681例2型糖尿病患者的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心血管自主神經(jīng)病變是HbA1c變異性升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。未來(lái)需要更多臨床研究去探究?jī)烧咧g的影響。

總體而言，多數(shù)研究表明HbA1c變異性與糖尿病微血管并發(fā)癥密切相關(guān)。即使在非糖尿病人群中，HbA1c變異性也可能是微血管事件的重要預(yù)測(cè)因子[34]。同時(shí)，HbA1c變異性升高的不良影響并不僅局限于微血管病變，還涉及大血管并發(fā)癥和死亡[35-36]。

HbA1c變異性與微血管并發(fā)癥關(guān)聯(lián)的確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究去闡明。而且上述大部分為觀(guān)察性研究結(jié)果，未來(lái)需要實(shí)施更多干預(yù)性研究，來(lái)探究降低HbA1c變異性是否有利于降低相應(yīng)微血管并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。