劉賢，龍慧民

前列腺癌在男性惡性腫瘤中發(fā)病率高居第二，僅次于肺癌[1]。根據(jù)我國癌癥腫瘤中心發(fā)布的2015 年全國惡性腫瘤數(shù)據(jù)顯示，前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在男性惡性腫瘤中分別位于第6 位和第10 位[2]。雄激素剝奪療法（ADT）是目前晚期前列腺癌的基礎(chǔ)治療方法，但在應(yīng)用ADT 后幾乎所有患者都會發(fā)展為ADT 耐受，也就是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[3]。在此，本文主要針對近年來CRPC的治療進(jìn)展作一綜述。

1 CRPC的定義和發(fā)生機(jī)制

1.1 CRPC的定義 CRPC 是指前列腺癌患者經(jīng)過初始持續(xù)ADT治療后，血清睪酮達(dá)到去勢水平（＜50 ng/dl 或＜1.7 nmol/L），但是疾病進(jìn)展的前列腺癌階段。疾病進(jìn)展可表現(xiàn)為：（1）前列腺特異性抗原（PSA）進(jìn)展：每間隔1 周檢測血清PSA 水平，連續(xù)3 次，血清PSA 持續(xù)升高，且較基礎(chǔ)值升高50%以上。同時，PSA 絕對值達(dá)2ng/ml 以上；（2）影像進(jìn)展：影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新病灶，包括骨掃描提示至少2處新發(fā)骨轉(zhuǎn)移病灶，或者應(yīng)用RECIST 標(biāo)準(zhǔn)評價的新發(fā)軟組織病灶[4]。為了協(xié)助臨床決策，美國泌尿外科學(xué)會（AUA）將臨床實踐中遇到的最常見的CRPC 患者分為6 類：無癥狀的非轉(zhuǎn)移性CRPC（nmCRPC），未行多西他賽化療、無癥狀或有輕微癥狀的轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC），未行多西他賽化療、有癥狀、一般情況良好的mCRPC，未行多西他賽化療、有癥狀、一般情況較差的mCRPC，曾行多西他賽化療、有癥狀、一般情況良好的mCRPC 及曾行多西他賽化療、有癥狀、一般情況較差的mCRPC[5]。

1.2 CRPC的發(fā)生機(jī)制 雄激素受體（AR）在前列腺癌，特別是CRPC中起著關(guān)鍵作用。ADT 可以抑制激素未成熟的前列腺癌，但前列腺癌會反過來改變AR，并在雄激素去勢水平下適應(yīng)生存[6]。這和以下幾種學(xué)說有關(guān)：（1）雄激素受體的點突變：AR 基因的點突變在15%～30%的CRPC患者中被發(fā)現(xiàn)[7]，這些點突變可以使激動劑對于AR的特異性消失，從而激活A(yù)R；（2）雄激素受體擴(kuò)增：30%～50%的前列腺癌患者存在AR 基因擴(kuò)增，導(dǎo)致AR 過度表達(dá)[8]。即使在ADT 下，低水平的雄激素仍然存在，而AR擴(kuò)增的前列腺癌細(xì)胞可以在ADT后的低水平雄激素環(huán)境中存活，進(jìn)展為CRPC；（3）雄激素生物合成的變化：部分CRPC 過度表達(dá)腎上腺細(xì)胞色素P450酶CYP11A1 和CYP17A1 等轉(zhuǎn)換酶，它們合成DHEA 和雄烯二酮，而正常的前列腺細(xì)胞可以將這些少量的腎上腺雄激素轉(zhuǎn)化為睪酮和DHT；（4）前列腺癌雄激素受體輔因子的變化：AR共激活因子如NCOA2 或SRC-2 等直接與AR相互作用并刺激AR 功能的轉(zhuǎn)錄活性[9]。ADT 會誘導(dǎo)NCOA2的擴(kuò)增，后者激活PI3K 信號，促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移和CRPC的發(fā)展；（5）雄激素受體變異體：20 多年前就已有關(guān)于AR剪接變體的報道，至今已有20 多種AR 變體被發(fā)現(xiàn)，而這些AR 變體在沒有雄激素的情況下仍然具有功能活性[10]。

2 nmCRPC的治療進(jìn)展

2.1 恩雜魯胺 恩雜魯胺是一種針對AR信號通路的阻斷劑，通過阻斷雄激素與AR的結(jié)合而發(fā)揮作用。而且與老一代抗雄激素如比卡魯胺等相比，恩雜魯胺對AR 表現(xiàn)出更高的親和力[11]。在一項III 期臨床試驗PROSPER中，1401 名nmCRPC 患者被以2∶1的比例隨機(jī)分入恩雜魯胺組（160mg，qd）和安慰劑組，以無轉(zhuǎn)移生存期（MFS）為主要終點。結(jié)果顯示恩雜魯胺組的中位MFS 為36.6個月，而安慰劑組僅為14.7 個月。恩雜魯胺組的PSA 進(jìn)展時間及尿路、腸道癥狀惡化時間也都長于安慰劑組。

2.2 阿帕他胺 在一項隨機(jī)對照III 期試驗SPARTAN 中阿帕他胺顯示出對MFS的優(yōu)勢。在這項試驗中，1 207 名nmCRPC 患者按2∶1的比例隨機(jī)接受阿帕他胺（240 mg，qd，=806）和安慰劑（=401）治療。結(jié)果顯示阿帕他胺組MFS 顯著延長，中位數(shù)為40.5 個月，而安慰劑組僅為16.2 個月[12]。因此，阿帕他胺已于2018 年被FDA以及歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療CRPC。

2.3 達(dá)魯他胺 臨床研究表明，在以AR擴(kuò)增和過度表達(dá)為特征的CRPC 臨床模型中，達(dá)魯他胺比其他第二代抗雄激素更有效地抑制AR[13]。一項多國、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的三期ARAMIS試驗研究了達(dá)魯他胺對患有nmCRPC的男性的療效和安全性。其中達(dá)魯他胺組的中位MFS為40.4 個月，而安慰劑組為18.4 個月[14]。

3 mCRPC的治療進(jìn)展

3.1 化療

3.1.1 多西他賽 2004 年，2 項III期臨床試驗SWOG 99-16 和TAX-327 證實了多西他賽對于mCRPC 患者有明確的總生存期（OS）優(yōu)勢。在770例mCPRC患者中，SWOG99-16 比較了多西他賽+雌激素與米托蒽醌+潑尼松的治療效果，結(jié)果表明多西他賽聯(lián)合雌激素組OS 顯著增加（17.5 個月15.6 個月）[15]。TAX-327 則在1006例mCRPC 患者中比較了兩種劑量的多西他賽（30mg/m2、qw，75mg/m2、q3w）+潑尼松與米托蒽醌（12mg/m2）+潑尼松的治療效果。多西他賽（q3w）組、多西他賽（qw）組和米托蒽醌組的中位OS 分別為18.9 個月、17.4 個月和16.5 個月[16]。

3.1.2 卡巴他賽 在一項III 期臨床試驗TROPIC 研究中，755 名患者被隨機(jī)分配為卡巴他賽組和米托蒽醌組，最終兩組的中位OS分別為15.1 個月和12.7個月；中位無進(jìn)展生存時間（PFS）分別為2.8 個月和1.4 個月[17]。因此卡巴他賽作為一種新的微管蛋白結(jié)合紫杉醇，于2010 年被美國食品及藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于使用多西他賽之后持續(xù)進(jìn)展的mCRPC 患者。而2016 年一項FIRSTANA 研究表明，卡巴他賽20mg/m2的劑量毒性較小，且效果與25mg/m2的相同，因此目前20 mg/m2是首選劑量[18]。

3.2 內(nèi)分泌治療

3.2.1 醋酸阿比特龍 醋酸阿比特龍是一種有效的p450c17（CYP17）酶抑制劑，用于阻斷雄激素的生成，于2011 年首次被FDA 批準(zhǔn)用于之前接受過多西他賽治療的mCRPC 患者[19]。而理由則來自兩項研究：（1）COU-AA-301 研究：1 195 名先前接受過多西他賽治療的mCRPC 患者被隨機(jī)分配到阿比特龍+潑尼松組或安慰劑+潑尼松組，而前者的OS改善了3.9個月，不過相應(yīng)的鹽皮質(zhì)激素癥狀也更重，包括液體潴留、低鉀血癥等，盡管這些副作用大多被歸類為1 級[17]；（2）COU-AA-302 研究：1 088 名未行化療的mCRPC患者被隨機(jī)分為阿比特龍+潑尼松組或安慰劑+潑尼松組，前者的OS 和放射學(xué)PFS 分別改善了4.4 個月和8.2 個月[20]。

3.2.2 恩雜魯胺 一項III 期AFFIRM試驗隨機(jī)選擇了1 199 名先前接受過多西他賽治療的mCRPC 患者，分別服用恩雜魯胺或安慰劑。相比之下，接受恩雜魯胺治療的患者的中位OS（18.4 個月13.6 個月）更高，死亡風(fēng)險也降低了37%[21]。在另一項PREVEIL 試驗中，1717 名未接受化療的mCRPC患者被隨機(jī)分為恩雜魯胺組或安慰劑組。在12個月的隨訪中，接受恩雜魯胺治療的患者放射學(xué)PFS 為65%，而服用安慰劑的患者為14%。在第一次中期分析中，恩雜魯胺組的中位OS有所改善（32.4 個月20.3個月），死亡風(fēng)險也降低了29%[22]。

3.3 靶向治療 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）一直被視為乳腺癌和卵巢癌的治療策略，特別是在存在BRCA1/2 或其他生殖系DNA 損傷修復(fù)缺陷的患者中。而最近的大規(guī)模多中心研究顯示，高達(dá)11.8%的晚期前列腺癌患者存在DNA損傷修復(fù)基因的胚系缺陷。

3.3.1 奧拉帕利 一項II 期TOPARPA 試驗表明，在50 名接受預(yù)處理的mCRPC患者中，對奧拉帕利的應(yīng)答率為33%。在16 名DNA 損傷修復(fù)基因同源缺失或有害突變的患者中，有14 名對奧拉帕利有反應(yīng)?？傮w而言，生物標(biāo)志物呈陽性的患者有較高的中位PFS（9.8 個月2.7 個月）和中位OS（13.8 個月7.5 個月）[23]。而另一項III 期開放試驗PROfound 也已證實，擁有BRCA1、B RCA2 或ATM 至少一處基因改變，并且在之前已使用新一代內(nèi)分泌治療藥物后病情持續(xù)進(jìn)展的mCRPC患者中，最初使用奧拉帕利組的OS 比最初使用恩雜魯胺或阿比特龍+強(qiáng)的松組要長得多[24]。

3.3.2 魯卡帕利 一項II 期開放試驗TRITON-2 證實了魯卡帕利對于那些先前已接受ADT 治療及紫杉醇藥物為基礎(chǔ)的化療后病情持續(xù)進(jìn)展且伴有有害基因或體細(xì)胞突變的mCRPC 患者的療效[25]。而關(guān)于對比魯卡帕利以及阿比特龍、恩雜魯胺、多西他賽療效的III期臨床試驗TRITON-3 仍在進(jìn)行中。

3.4 免疫治療

3.4.1 疫苗療法 Sipuleucel-T 是由自體抗原提呈細(xì)胞與PA2024融合蛋白培養(yǎng)而成，被批準(zhǔn)用于治療無癥狀或輕微癥狀的mCRPC的自體細(xì)胞免疫療法。在一項IMPACT 研究中，512 名患有mCRPC而沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者被分配到sipuleucel-T 組或安慰劑組。與安慰劑組相比，Sipuleucel-T組有4.1 個月的OS優(yōu)勢，而PFS沒有明顯優(yōu)勢（3.7 個月 3.6 個月）[26]。

3.4.2 免疫檢查點抑制劑 免疫檢查點抑制劑盡管在其他實體腫瘤試驗中改變了臨床結(jié)果，但尚未證明對前列腺癌有效。Ipilimumab 是一種CTLA4 檢查點抑制劑，在關(guān)于mCRPC 患者的兩個III期試驗中進(jìn)行了研究，而這兩個試驗都未能達(dá)到其主要終點OS。盡管如此，該藥物仍顯示出一些臨床活性，例如改善了PFS 和PSA 反應(yīng)[27]。也有研究表明，派姆單抗作為針對程序性死亡受體（PD-1）的單克隆抗體，對錯配修復(fù)缺陷及高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型的mCRPC 患者有效。而最近的研究表明，多達(dá)5%的mCRPC 患者可能存在CDK12 功能上的顯著改變，并且這些腫瘤與較高的新抗原負(fù)荷有關(guān)，這可能會增加對免疫檢查點抑制劑的反應(yīng)的可能性，盡管這一點仍有待臨床證明[28]。

3.5 骨轉(zhuǎn)移治療 鐳-223 于2013 年獲得FDA 批準(zhǔn)，是一種發(fā)射 粒子的放射性藥物，具有抗骨轉(zhuǎn)移性腫瘤的作用。在ALSYMPCA試驗中，選擇了921 名在骨核素檢查中有兩個或兩個以上骨轉(zhuǎn)移瘤，并且沒有已知的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC 患者。最終分析顯示，與安慰劑組相比，鐳-223組的OS顯著改善（14.9 個月 11.3 個月），出現(xiàn)首次骨骼相關(guān)癥狀的時間（次要終點）也顯著延長（15.6 個月 9.8 個月）[29]。

177Lu-PSMA-617 是一種與前列腺特異性膜抗原（PSMA）擁有高親和力的小分子抑制劑。一項II 期試驗LuPSMA選擇30 名接受過化療或是內(nèi)分泌治療的mCRPC 患者進(jìn)行177Lu-PSMA-617靜脈注射治療，結(jié)果顯示17例（57%）PSA 下降50%或以上，疼痛程度和干預(yù)評分也都有臨床意義上的改善[30]。

4 小結(jié)

隨著前列腺癌患病率的逐年上升，相應(yīng)治療方案的提出也顯得越發(fā)迫切且重要，尤其是CRPC 復(fù)雜的發(fā)生發(fā)展機(jī)制使其治療方案仍處于探索階段。多西他賽等化療藥作為一線治療方案，由于耐藥性及相對明顯的副反應(yīng)而在臨床上的使用比較局限；阿比特龍、恩雜魯胺等新一代內(nèi)分泌治療藥物由于療效好、副反應(yīng)小等優(yōu)勢而在臨床上被廣泛應(yīng)用，前景良好；而靶向治療、免疫治療藥物作為新的研究方向，目前應(yīng)用范圍還不是很廣，相關(guān)研究也還不完善，但是發(fā)展迅速，相信會成為CRPC 治療方案突破的重要方向。