昝志遠 綜述，王永紅 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400042)

阿爾茨海默癥其目前發(fā)病機制尚不明確，被認為是一種神經(jīng)退行性疾病，會導致年長人群認知功能下降和記憶障礙，嚴重者甚至喪失生活自理能力，加重社會經(jīng)濟負擔。其最主要的病理特點是細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)及細胞外部β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積所形成的老年斑，從而出現(xiàn)神經(jīng)元的功能障礙及突觸的丟失，最終導致神經(jīng)元死亡。其臨床表現(xiàn)主要為記憶力和高級執(zhí)行力障礙。此病由德國醫(yī)生ALOIS ALZHEIMER首次進行了系統(tǒng)描述，故后來人們以其名字命名為 Alzheimer′s disease。目前，對阿爾茨海默癥發(fā)病機制的研究很多，主要認為此病是一種腦內(nèi)炎癥引導的神經(jīng)退行性疾病。目前，尚無藥物可治愈，但有效的藥物治療可改善患者癥狀，提高其生活質(zhì)量。現(xiàn)將近年來國內(nèi)外對阿爾茨海默癥療法的探索綜述如下。

1 藥物治療

目前，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準上市的用于阿爾茨海默癥患者的治療用藥有5種，即他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和美金剛，前4種用藥均為乙酰膽堿酯酶抑制劑類。

1.1乙酰膽堿酯酶抑制劑與N-甲基-D-天氡氨酸受體拮抗劑 目前，臨床主要使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑有多奈哌齊、卡巴拉汀及加蘭他敏等，N-甲基-D-天氡氨酸受體拮抗劑僅有美金剛，以上藥物均為經(jīng)典抗阿爾茨海默癥用藥，故在此不過多贅述。但需提到的是最新有文獻報道，在使用多奈哌齊治療時有極少數(shù)患者會出現(xiàn)橫紋肌溶解。加拿大一項為期15年隊列研究分析，服用多奈哌齊與使用卡巴拉汀或加蘭他敏的30 d因橫紋肌溶解的入院率分析表明，多奈哌齊組患者因橫紋肌溶解入院率(0.06%)明顯高于其他藥物組，但所有患者均不需給予透析治療[1]。以上4種基本藥物在臨床中該如何選擇呢？一項涵蓋了36個隨機對照試驗(RCT)的meta分析對上述4種藥物進行的匯總分析發(fā)現(xiàn)，4種藥物在治療任何階段的阿爾茨海默癥時均具有良好的療效及安全性，可明顯延緩阿爾茨海默癥患者疾病進展至少52周。通過比較其對相應(yīng)認知量表的改善情況分析后指出，目前，加蘭他敏是最優(yōu)的選擇[2]，但這僅對目前所收集的臨床數(shù)據(jù)得出的結(jié)論，在臨床選擇時還需要結(jié)合患者本身情況及經(jīng)濟狀況做出最優(yōu)化選擇。

1.2石杉堿甲 石杉堿甲是我國率先對蛇足石杉分析、提取并分離出來的單體化合物，化學結(jié)構(gòu)獨特，易透過血腦屏障，口服生物利用度好，對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的選擇性高，持續(xù)時間更長，對多種認知功能缺陷的動物模型均具有改善學習、記憶等作用。GUL等[3]研究表明，石杉堿甲(0.4 mg/d)可明顯改善阿爾茨海默癥患者認知功能及任務(wù)轉(zhuǎn)化能力，提高患者生活質(zhì)量。但TSAI[4]指出，目前，關(guān)于石杉堿甲的臨床試驗時間較短，需長時間的臨床試驗以了解藥效；同時，有文獻指出，0.4 mg/d劑量不能改善患者認知功能，而0.8 mg/d才可改善患者認知功能，仍缺少石杉堿甲劑量時間的相關(guān)大型臨床試驗，但目前其在動物實驗中可抑制淀粉蛋白前β-分解酶，從而減少腦脊液中Aβ蛋白，改善小鼠認知功能[5]。

1.3阿司匹林 阿司匹林屬非甾體類抗炎藥，可減少退行性癡呆的炎性反應(yīng)。在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，低劑量阿司匹林可通過過氧化物酶體增殖激活α受體，降低家族性阿爾茨海默癥小鼠的淀粉樣斑塊[6]。一項納入16個隊列研究共236 022例參與者的meta分析表明，之前或目前使用阿司匹林均可明顯的降低阿爾茨海默癥發(fā)病率[7]。故目前證據(jù)表明，服用阿司匹林可能會明顯降低阿爾茨海默癥發(fā)病率，但對阿司匹林的服用劑量和時間仍需進一步探討。

1.4替普瑞酮 替普瑞酮別名為戊四烯酮，為萜烯類化合物，具有較強的抗?jié)冏饔煤臀葛つげ∽兊母纳谱饔?，對各種胃潰瘍(應(yīng)激、燒灼及藥物引起的潰瘍)均具有良好的藥效。在小腸黏膜潰瘍動物模型中此藥物可提高熱休克蛋白70，而隨后在阿爾茨海默癥小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，提高腦內(nèi)的熱休克蛋白70，可減少Aβ蛋白沉積、減少神經(jīng)元凋亡以神經(jīng)元退化，為替普瑞酮治療阿爾茨海默癥提供了有力的理論基礎(chǔ)。隨后日本學者對阿爾茨海默癥患者進行了一項為期1年的隨機安慰劑對照實驗發(fā)現(xiàn)，其確實可改善阿爾茨海默癥患者認知，但前提是萎縮尚未累及內(nèi)側(cè)顳葉[8]。但其研究組和對照組患者僅分別為42、37例，故此結(jié)論仍缺乏較大人群的臨床對照試驗支持。

1.5甘露特納膠囊 甘露特納膠囊(GV-971 商品名為九七一)是以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國自主研發(fā)并擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，此藥具有良好的血腦屏障通透性，目前認為其可通過2種途徑改善認知功能：(1)改善腸道菌群失調(diào)。腸道菌群失調(diào)可影響宿主免疫反應(yīng)，促進各種炎癥性疾病的發(fā)展，從而影響腦內(nèi)炎癥[9]，導致阿爾茨海默癥的發(fā)生。(2)GV-971可直接結(jié)合Aβ蛋白，使其成為無毒性單體。體外實驗發(fā)現(xiàn)，其可促進小膠質(zhì)細胞對Aβ蛋白的吞噬，逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默癥模型的認知功能損傷[10]。此藥物已于2019年11月2日批準上市，主要用于輕、中度阿爾茨海默癥患者改善認知功能的治療。但由于各種原因，目前，此藥物仍具有較大的爭議，主要聚焦在此藥物的臨床試驗只持續(xù)了36周，試驗周期較短，且在試驗的最后階段安慰劑組患者數(shù)據(jù)大幅度下降，且未進行追蹤，故對此藥仍需大規(guī)模的RCT進一步探討。

1.6中藥治療 隨著祖國醫(yī)學在國際上逐漸被認可，中藥治療一些疑難病也逐漸成為熱門研究方向。祖國醫(yī)學對阿爾茨海默癥患者主要的治療方式為“補腎”，現(xiàn)階段已發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)理論中的“補腎”具有營養(yǎng)神經(jīng)的作用。現(xiàn)已納入6個低偏移臨床試驗的meta分析發(fā)現(xiàn)，使用中藥治療組與使用多奈哌齊治療組比較，其療效并沒有明顯差異，而在不良事件方面，6個低偏移臨床試驗中僅2個研究提到了不良事件，且不良事件主要表現(xiàn)為消化道癥狀，如惡心、嘔吐、腹瀉或便秘等，血常規(guī)在試驗前后無明顯差別，而在多奈哌齊組除消化道癥狀外，13例患者出現(xiàn)肝功能異常[11]。而又一項meta分析指出，與傳統(tǒng)阿爾茨海默癥藥物比較，中藥治療可能具有改善患者認知功能和日常生活能力的潛在作用，但證據(jù)因納入試驗存在偏倚而受限[12]。

1.7抗精神病藥物 據(jù)文獻報道，30%～50%的阿爾茨海默癥患者或多或少會出現(xiàn)一些精神行為異常，最常見者為視覺和幻覺，同時，還有攻擊行為、坐立不安、抑郁等。精神行為的出現(xiàn)威脅了患者自身的安全，進一步增加了社會負擔，同時，相比于無精神癥狀阿爾茨海默癥患者有精神行為癥狀的患者的認知能力下降速度明顯增快，如不治療則會出現(xiàn)精神癥狀的加重和反復(fù)出現(xiàn)[13]，進而降低了改善患者生活質(zhì)量的療效，故使用抗精神病藥物治療是必要的。匹莫范色林是FDA批準上市用于帕金森患者妄想和幻覺的藥物，在阿爾茨海默癥患者的二期臨床試驗中使用匹莫范色林(34 mg/d)6周時精神癥狀明顯改善，但在12周時無明顯改善，同時，表現(xiàn)出較好的耐受性，目前，正在進行三期臨床實驗[13]。對阿爾茨海默癥患者中出現(xiàn)精神行為方面異常及時使用藥物治療是必要的，有利于提高患者生活質(zhì)量，對認知功能的下降具有一定緩解作用。同時，目前多數(shù)臨床試驗提示，非經(jīng)典抗精神病藥物可作為首選，但也有學者指出，對各種癡呆患者(包含阿爾茨海默癥)的精神行為癥狀使用經(jīng)典還是非經(jīng)典類型抗精神病藥物均會提高患者死亡風險，但也指出其可能受到偏移的影響且由于對癡呆分型導致樣本過小[14]，仍提醒臨床醫(yī)師在使用抗精神病藥物時需注意患者不良事件發(fā)生情況。

2 其他治療方法

近年來，隨著人們對阿爾茨海默癥發(fā)病機制的探索及科技技術(shù)的進步，探索出了一些新的治療方式。

2.1高壓氧治療 高壓氧是在超過一個大氣壓的密閉環(huán)境中呼吸純氧氣的治療方式，目前，主要用于一氧化碳中毒的治療。目前認為，高壓氧治療不僅可促進側(cè)支循環(huán)形成保護“缺血半影區(qū)”內(nèi)的神經(jīng)細胞，且大量的微血管形成能修復(fù)某些病變的腦血管，改善腦代謝，恢復(fù)腦功能。在治療認知功能方面，高壓氧主要用于血管性認知功能障礙的治療，雖然其并未寫入指南，但目前多項臨床試驗表明，高壓氧治療可改善血管性認知功能障礙[15]。而在治療阿爾茨海默癥方面并無較大的RCT及meta分析，目前，僅在動物模型[16]及病例報道[17]中指出，高壓氧治療可提高認知功能，其可能改善微循環(huán)、改善線粒體功能、減少Tau蛋白的過度磷酸化、降低腦內(nèi)炎癥水平等。ZHANG等[18]在阿爾茨海默癥動物模型中發(fā)現(xiàn)，高壓氧聯(lián)合銀杏葉提取物可通過核因子κB途徑降低海馬體神經(jīng)元凋亡，從而改善認知及記憶能力。

2.2單克隆抗體 因目前阿爾茨海默癥最主要的發(fā)病機制為Aβ蛋白在腦內(nèi)沉積，而單克隆抗體類藥物靶點就是Aβ蛋白，通過特異性結(jié)合Aβ蛋白，減少人腦內(nèi)Aβ蛋白沉積，從而發(fā)揮其治療作用。如塞托薩西單抗是人工合成的免疫球蛋白G1單克隆抗體，可加快腦內(nèi)Aβ蛋白的清除，被認為是可治愈阿爾茨海默癥的藥物，但其在三期臨床中發(fā)現(xiàn)，并沒有明顯降低輕、中度阿爾茨海默癥患者的認知功能下降[19]。美國百建公司于2019年10月宣布旗下阿杜單抗順利通過三期臨床試驗，目前已被FDA批準上市用于阿爾茨海默癥的治療，其可改善阿爾茨海默癥患者認知功能，同時，具有非常好的耐受性[20]。阿杜單抗可能成為日后治療阿爾茨海默癥的一線用藥。

2.3疫苗 疫苗治療其原理主要為針對目前流行的阿爾茨海默癥Aβ蛋白及Tau蛋白發(fā)病機制，即通過疫苗建立人體的體液免疫，產(chǎn)生特異性抗體，從而阻止Aβ蛋白沉積及Tau蛋白磷酸化。目前，已用于臨床試驗的疫苗有AADvac1、ABvac40、AN1792、ACC-001聯(lián)合QS-21 4種，其中AADvac1是通過作用Tau蛋白途徑，而其他疫苗均為通過Aβ途徑。目前，所有的疫苗均在一期或二期臨床試驗中，且均表現(xiàn)出良好耐受性，其主要的不良反應(yīng)為接種處反應(yīng)。在目前的臨床試驗中僅有ACC-001聯(lián)合QS-21的二期臨床試驗對認知功能進行了評估，結(jié)果顯示，疫苗組與安慰劑比較并無明顯認知功能改善。但由于目前所有的臨床試驗患者數(shù)均不夠大(最多為213例)，隨訪時間較短(最長為72周)，故對疫苗是否可治療阿爾茨海默癥仍存在很大爭議[21]。其次需指出的是，阿爾茨海默癥疫苗目前臨床試驗主要用于探索其對已患有阿爾茨海默癥(無論輕、中、重度)患者的安全性，并無對健康者的隊列研究，因此，健康者通過阿爾茨海默癥疫苗的注射是否可預(yù)防阿爾茨海默癥不得而知。

2.4激素 目前，關(guān)于雌激素可改善認知功能的的爭論一直持續(xù)存在，而爭論源自于人們對阿爾茨海默癥的流行病學的統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)，此病受累的人群主要為絕經(jīng)后女性，故有學者指出，雌激素或其他女性激素的缺乏導致阿爾茨海默癥的發(fā)病，而在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素受體可通過抑制淀粉蛋白前β-分解酶進而導致人體內(nèi)Aβ蛋白沉積[22]，另外還有綜述指出，較高的雌激素與較低的黃體生成素可提高空間記憶能力[23]，但英國的一項KEEP實驗[24]及芬蘭大人群對照試驗表明，雌激素并不能提高認知功能，降低阿爾茨海默癥發(fā)病率，而芬蘭2019年的安慰劑對照試驗結(jié)果更是提示使用雌激素者阿爾茨海默癥發(fā)病率相比于未使用雌激素者有輕度升高，不推薦對絕經(jīng)前后婦女使用雌激素預(yù)防阿爾茨海默癥[25]。

2.5毒蕈堿受體激動劑 M受體激動劑分為5種類型，即M1～M5型。目前，M1～M3型的生理意義已明確，而M4、M5型至今尚未明確。在M1～M3型中M1型在外周系統(tǒng)分部較少，主要分部在腦內(nèi)，尤其是大腦皮層及海馬體。占諾美林是一種選擇性M1型，可選擇性激動M1型，因其對M2、M3型選擇性弱，故理論上講，對胃腸道的作用較弱，而主要發(fā)揮腦內(nèi)生理作用，引起神經(jīng)元興奮，具有良好的耐受性。由于目前此藥僅用于科研，且明文禁止使用于臨床，故暫無此藥臨床試驗的相關(guān)研究。VARDIGAN等[26]通過在獼猴進行的多奈哌齊與占諾美林及新M1型的對比研究表明，M1型在改善認知功能方面具有較大的優(yōu)勢，在獼猴的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為流涎、嘔吐等胃腸道癥狀為主。雖然在動物試驗方面取得了成功，但以占諾美林為代表的M1型用于阿爾茨海默癥治療仍需要很長一段路要走。

2.6血漿治療 血漿是血液去除紅細胞、白細胞、血小板后的液體成分，因血漿中含有大量凝血因子、清蛋白、球蛋白和各種抗體，故現(xiàn)在臨床使用血漿主要用于糾正凝血功能異常、增強免疫力等。對血漿治療阿爾茨海默癥的理論依據(jù)主要在于斯坦福大學研究表明，金屬蛋白酶組織抑制劑2在人類臍血漿、年幼小鼠血漿中含量豐富，可提高突觸可塑性，提高空間記憶能力，并在小鼠實驗中取得成功[27]。隨后在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，具有非常好的安全性和耐受性，并可改善輕、中度阿爾茨海默癥患者腦功能[28]，但其樣本量過少，僅18例，所得結(jié)果并未進行統(tǒng)計學矯正，故對輸入健康者新鮮冷凍血漿是否可改善阿爾茨海默癥患者癥狀仍需大樣本RCT進一步探討。

3 展 望

目前，阿爾茨海默癥的發(fā)病機制尚不清楚，但至少比較公認的是此病是一個多因素共同影響所致，目前，國內(nèi)外開始針對阿爾茨海默癥的發(fā)病機制尋找可治愈阿爾茨海默癥的方法。如據(jù)文獻報道，Verubecestat可抑制淀粉樣蛋白前體蛋白切割酶1，可減少健康者及阿爾茨海默癥患者腦脊液中Aβ蛋白約60%，但一項為期104周的雙盲RCT表明，不論何種劑量Verubecestat均不能改善認知功能，且接受此藥物的治療組與安慰劑組比較，認知功能及日常功能評定較差[29]。此外還有研究表明，馬來酸依冬那匹克(T-817MA)可增加大鼠海馬切片中皮質(zhì)和神經(jīng)突觸生長，增強非人靈長類動物受傷后神經(jīng)重塑和運動功能恢復(fù)，目前，其作用機制尚不明確，可能對阿爾茨海默癥患者來說可獲益，在其早期2a實驗中也表現(xiàn)出了較好的安全及耐受性[30-31]。一項2期臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，馬來酸依冬那匹克雖然具有良好的耐受性，但對輕、中度癡呆患者并未改善其認知功能[32]。類似于這樣藥物治療失敗的例子比比皆是，雖然目前并未在阿爾茨海默癥的藥物治療方面取得突破性進展，但對阿爾茨海默癥發(fā)病機制及治療藥物的探索永遠不會停止，相信在不久的將來，終將攻克阿爾茨海默癥，為飽受疾病之苦的阿爾茨海默癥患者帶來希望。