彭 玲 綜述，孫雪華 審校

(1.濱州醫(yī)學(xué)院，山東 濱州 256600；2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院，山東 煙臺(tái) 264100)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種多因素導(dǎo)致的以關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)降解為主要病理表現(xiàn)的關(guān)節(jié)退行性疾病，尤其是在老年人中的患病率逐年增長，并隨年齡增長呈上升趨勢[1-2]。目前，治療KOA的方法有非手術(shù)治療如口服藥物治療、局部外用藥物、腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸(HA)、針灸推拿和手術(shù)治(如關(guān)節(jié)穿刺、關(guān)節(jié)沖洗、關(guān)節(jié)置換)等。但尚無一種完全有效的方法能徹底治愈KOA。即使目前手術(shù)治療被認(rèn)為是一種相對(duì)有效的治療KOA的方式，但由于沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、生理不耐受、術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥(如深靜脈血栓形成、感染)等讓部分患者對(duì)手術(shù)治療方式望而卻步。因此，尋求一種新的方法治療KOA尤為緊迫，也成為國內(nèi)外學(xué)者的研究熱點(diǎn)。近年來，富血小板血漿(PRP)逐漸被熟知，使用PRP注射治療肌肉骨骼肌疾病也日益普遍。大量臨床數(shù)據(jù)也表明，PRP可安全、有效治療肌肉骨骼疾病[3]，且腔內(nèi)注射PRP治療KOA的療效較腔內(nèi)注射HA更為顯著。PRP是自體外周循環(huán)血離心后得到的高于正常生理水平的血小板制劑，其中含有大量生長因子和炎性調(diào)節(jié)因子[4]。不同因子之間在機(jī)體復(fù)雜的環(huán)境中協(xié)同作用，可促進(jìn)細(xì)胞遷移、增殖、分化、受損組織血管修復(fù)等從而有利于加速組修復(fù)和促進(jìn)組織再生[5]。這就為研究治療KOA的方式提供了創(chuàng)新方法和理論基礎(chǔ)。

1 PRP簡介

1.1PRP定義 PRP[6]是自體循環(huán)血經(jīng)離心提取出來的血小板濃縮物，這使血小板濃度明顯高于正?；€水平，所含生長因子濃度也大幅度增加。PRP采集便捷，處理簡便。由于來源于自體，大幅降低了發(fā)生血液性疾病傳播的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用也相對(duì)安全、可靠。1998年MARX 等[7]率先將PRP技術(shù)用于口腔外科手術(shù)，同時(shí)指出PRP中富含的生長因子可增強(qiáng)骨移植，這至少支持了PRP可用于臨床骨科疾病，對(duì)有效治療KOA具有一定支撐依據(jù)。

1.2PRP主要成分及作用 PRP作用的發(fā)揮有賴于高濃度血小板有釋放超生理量的各類必要生長因子及生物活性蛋白的能力[8]。如胰島素樣生長因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、成纖維生長因子(FGF)、血小板源性生長因子、結(jié)締組織生長因子、表皮生長因子等[6,9]。這些生長因子能促進(jìn)自體組織細(xì)胞遷移、增殖、分化等，對(duì)低愈合潛能的組織具有增強(qiáng)修復(fù)能力的作用[8]。因此，能促進(jìn)創(chuàng)傷愈合和組織老化損傷的修復(fù)。TGF-β是關(guān)節(jié)軟骨生長、發(fā)育和維持及損傷修復(fù)的重要生長因子[10]。有研究表明，TGF-β能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞生長而調(diào)節(jié)骨代謝紊亂[6]。ASEN等[11]在小型豬股骨內(nèi)側(cè)髁骨軟骨缺損處植入TGF-β釋放支架,觀察了軟骨缺損中軟骨的發(fā)生，結(jié)果顯示，TGF-β在活體內(nèi)持續(xù)存在可明顯促進(jìn)早期軟骨的整體結(jié)構(gòu)修復(fù)，誘導(dǎo)有效的軟骨形成。FGF也能促進(jìn)生成大量成骨細(xì)胞，抑制破骨細(xì)胞成熟、分化，因此，可用于骨骼系統(tǒng)。堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)是最有效的體外軟骨細(xì)胞分裂素之一,可加速軟骨代謝。有研究表明，bFGF具有刺激軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)合成的作用，也有研究表明，bFGF可促進(jìn)軟骨細(xì)胞DNA合成及增加胞外基質(zhì)中葡萄糖醛酸含量，從而具有促進(jìn)軟骨修復(fù)的作用[12]。

2 PRP對(duì)KOA患者的影響

2.1PRP可促進(jìn)KOA患者軟骨修復(fù) KOA患者多有軟骨損壞。有研究表明，PRP可促進(jìn)軟骨修復(fù)，因此，PRP用于關(guān)節(jié)軟骨的缺損越來越受到重視。IGF-1具有一定的修復(fù)組織和再生軟骨能力。MOUSAEI等[9]對(duì)30例KOA患者關(guān)節(jié)內(nèi)注射了PRP，結(jié)果顯示，IGF-1在KOA中表達(dá)增強(qiáng)，表明PRP可通過促進(jìn)IGF-1誘導(dǎo)軟骨基質(zhì)形成。有研究將32只雄兔均分為4組，A組行假造模，不切斷內(nèi)側(cè)副韌帶，B、C、D組建立兔KOA動(dòng)物模型切除內(nèi)側(cè)副韌帶，A、B組給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生理鹽水，C組給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射兔PRP，D組給予關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA。6周后于電鏡下進(jìn)行全層膝關(guān)節(jié)軟骨組織切片形態(tài)學(xué)觀察，結(jié)果顯示，相比于其他3組，C組雄兔軟骨層增厚更加明顯，且細(xì)胞排列規(guī)整，層次分明，未見基質(zhì)明顯失染。說明PRP能一定程度促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生，減輕關(guān)節(jié)軟骨磨損[13]。BOAKYE等[14]將12只新西蘭大白兔制作為同樣的軟骨缺損模型，隨機(jī)一側(cè)膝接受PRP治療，對(duì)側(cè)膝關(guān)節(jié)接受生理鹽水治療，術(shù)后3、6、12周切除整塊膝關(guān)節(jié)并進(jìn)行軟骨切片TGF-β1抗體染色以評(píng)估軟骨細(xì)胞陽性率。結(jié)果顯示，經(jīng)PRP治療的膝關(guān)節(jié)TGF-β1明顯升高，且各時(shí)相均高于對(duì)照組側(cè)，表明PRP可通過增加TGF-β1表達(dá)促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生。經(jīng)PRP治療后可加快KOA患者軟骨修復(fù)進(jìn)度，降低炎癥指數(shù)評(píng)分，提高臨床治療率[15]，為應(yīng)用PRP治療軟骨缺損進(jìn)一步提供了有力依據(jù)。

2.2PRP可有效改善KOA患者臨床癥狀

2.2.1PRP腔內(nèi)注射可明顯緩解患者疼痛 SANCHEZ等[16]最先發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP能有效改善KOA患者臨床癥狀，明顯減輕KOA者疼痛和改善患者關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙狀態(tài)。國內(nèi)外學(xué)者也通過對(duì)照研究、病例分析、列隊(duì)研究等證實(shí)了PRP對(duì)KOA的確有效。有研究表明，使用關(guān)節(jié)腔注射PRP緩解患者疼痛效果較單純口服止疼藥物效果好。也有學(xué)者指出，PRP治療對(duì)KOA患者疼痛、生理功能和生活質(zhì)量均具有積極影響[17-18]。有研究對(duì)KOA患者進(jìn)行腔內(nèi)注射PRP治療，以疼痛視覺模擬評(píng)分(VAS)和西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)評(píng)分評(píng)估療效，結(jié)果顯示，與治療前比較，患者VAS、WOMAC評(píng)分均明顯下降[17，19]。PRP對(duì)膝關(guān)節(jié)炎的療效不僅體現(xiàn)在于西方國家，一項(xiàng)關(guān)于PRP對(duì)日本KOA患者療效的研究中采用VAS評(píng)估療效，結(jié)果顯示，患者疼痛可于48 h內(nèi)得到基本解決,且隨訪結(jié)果顯示,緩解患者疼痛達(dá)6個(gè)月的潛力[20]。再次證實(shí)PRP治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)可獲得較滿意的臨床效果。陳玉書等[21]進(jìn)行的PRP對(duì)KOA療效的研究結(jié)果顯示，經(jīng)PRP治療后KOA患者VAS、Lysholm膝關(guān)節(jié)評(píng)分均較治療前有所改善。進(jìn)一步驗(yàn)證了PRP腔內(nèi)注射對(duì)KOA的療效，且PRP治療KOA的療效隨劑量增長可有一定程度增加。TAVASSOLI等[22]發(fā)現(xiàn)，多次注射PRP較單次注射PRP治療KOA后WOMAC評(píng)分下降更加顯著。除腔內(nèi)單一注射PRP外，PRP聯(lián)合HA治療KOA也能安全、有效地改善患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能，緩解疼痛，效果比單一注射PRP更加顯著[23-24]。初步顯示PRP能有效減輕KOA患者疼痛，為PRP治療KOA提供了臨床應(yīng)用試驗(yàn)基礎(chǔ)。

2.2.2腔內(nèi)注射PRP可減輕KOA患者炎性癥狀 PRP已被證實(shí)通過一些生長因子具有抗炎作用[25]。因此，可緩解患者膝關(guān)節(jié)的炎性表現(xiàn)，從而改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者血漿及關(guān)節(jié)滑液中白細(xì)胞介素-17(IL-17)表達(dá)水平明顯高于健康者，IL-17屬促炎性細(xì)胞因子，可介導(dǎo)組織的炎性反應(yīng)[12]。PRP可使膝關(guān)節(jié)炎患者膝關(guān)節(jié)液中IL-17表達(dá)水平降低，從而減少IL-17對(duì)軟骨組織的破壞[26]，在一定程度上保護(hù)了KOA患者膝關(guān)節(jié)軟骨組織，緩解患者炎性癥狀和改善關(guān)節(jié)功能?；ㄉ南Ｋ峥赏ㄟ^環(huán)氧化酶誘導(dǎo)其代謝并釋放前列腺素和白細(xì)胞三烯導(dǎo)致發(fā)熱、疼痛、白細(xì)胞滲出等炎性反應(yīng)。KOA患者膝關(guān)節(jié)炎癥程度與關(guān)節(jié)液中花生四希酸水平呈正相關(guān)。咸杰等[13]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP治療后關(guān)節(jié)液花生四希酸水平明顯下降，說明KOA患者炎癥得到了一定程度的控制。證明PRP的確有助于改善KOA患者炎性癥狀，進(jìn)一步可緩解患者因炎癥導(dǎo)致的疼痛。

2.2.3PRP可改善膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng) KOA患者最困擾的問題是影響日?；顒?dòng)功能，KOA患者進(jìn)行步態(tài)分析可客觀地發(fā)現(xiàn)患者步態(tài)異常，對(duì)患者日常行走及其他生活活動(dòng)造成了巨大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，KOA患者膝關(guān)節(jié)屈伸范圍、內(nèi)外旋范圍、前后位移范圍、內(nèi)外位移范圍均較正常膝關(guān)節(jié)有所減小[27]，不僅與膝關(guān)節(jié)周圍軟骨組織的退變受損有關(guān)，同時(shí)，因患者本身關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)的疼痛不適感限制了膝關(guān)節(jié)活動(dòng)，進(jìn)而影響其行走。腔內(nèi)注射PRP在一定程度上有助于患者改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度，以步行活動(dòng)、上下樓梯、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、關(guān)節(jié)腫脹程度改善為著[28]。膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的改善可能與膝關(guān)節(jié)周圍軟骨組織得到一定修復(fù)，以及疼痛得以緩解有關(guān)。

3 PRP注射是安全、有效的

PRP作為一種治療性制劑在臨床的應(yīng)用日漸廣泛，其安全性備受關(guān)注，近年來，大量證據(jù)表明，PRP注射是安全的[29]。一項(xiàng)關(guān)于統(tǒng)計(jì)近年來PRP治療KOA的綜述文章再次證明PRP是一項(xiàng)有效干預(yù)KOA的方式，且沒有增加發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[30]。為今后在臨床應(yīng)用PRP治療骨關(guān)節(jié)炎提供了扎實(shí)的選擇依據(jù)，且相對(duì)于手術(shù)這種有效治療膝關(guān)節(jié)炎的方式，PRP對(duì)膝關(guān)節(jié)組織的二次損傷較輕，避免了患者遭受二次傷害，更有助于膝關(guān)節(jié)炎的恢復(fù)[31]。無疑使PRP成為治療KOA不可多得的選擇。

4 PRP與HA治療KOA的療效比較

臨床研究已證實(shí)關(guān)節(jié)內(nèi)注射單一PRP和HA均可有效治療KOA,但目前的臨床研究證明PRP緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能的效果優(yōu)于HA[25,32]。國內(nèi)學(xué)者采用對(duì)照性試驗(yàn)向膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腔分別注入PRP作為研究組，注射HA作為對(duì)照組，分別于治療后1、3、6個(gè)月比較2組患者VAS、WOMAC評(píng)分。結(jié)果顯示，2組患者治療后各時(shí)間點(diǎn)VAS、WOMAC評(píng)分均有所降低,且PRP組患者VAS評(píng)分改善較HA組更明顯[33-34]。國外也有學(xué)者采用隨機(jī)對(duì)照研究的方法發(fā)現(xiàn)，PRP治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的效果優(yōu)于HA[22,35]。HUANG等[36]將120例早期KOA患者隨機(jī)分為HA組、PRP組和皮質(zhì)類固醇組，使用WOMAC評(píng)分評(píng)估第1次注射前和第3、6、9、12個(gè)月的療效。結(jié)果顯示，2組患者截止到第3個(gè)月WOMAC評(píng)分下降趨勢相當(dāng)，PRP組患者第6、9、12個(gè)月WOMAC評(píng)分明顯低于其他2組。表明PRP與HA治療KOA的短期效果相當(dāng)，但PRP長期療效優(yōu)于HA。ANNANIEMI等[37]發(fā)現(xiàn)，腔內(nèi)注射PRP較腔內(nèi)注射HA能更好地改善膝關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)活動(dòng)度，更明顯地降低VAS、WOMAC評(píng)分。呂帥潔等[23]也發(fā)現(xiàn)，隨治療時(shí)間延長,HA組患者較PRP組療效下降更加明顯。一項(xiàng)比較腔內(nèi)注射PRP與HA對(duì)KOA的療效的meta分析結(jié)果同樣顯示，相對(duì)于接受HA治療的患者,關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP患者癥狀得到更明顯、更持久的改善[38]。同樣有學(xué)者在KOA治療后的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PRP治療患者膝關(guān)節(jié)新生組織占軟骨損傷面積百分?jǐn)?shù)高于HA治療者[15]。由此可見，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP與HA短期療效無明顯差異，但緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)活動(dòng)功能長期效果較HA更明顯，值臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，PRP可有效治療KOA，緩解KOA患者臨床癥狀，尤以減輕患者疼痛為著，且可提高膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)活動(dòng)度，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量。腔內(nèi)注射PRP治療KOA效果較腔內(nèi)注射HA更加明顯，尤其是遠(yuǎn)期療效更為優(yōu)越。為今后在臨床工作中選擇PRP注射治療KOA奠定了理論依據(jù)。從目前相關(guān)研究結(jié)果來看，腔內(nèi)注射PRP治療KOA是安全、有效的，且不會(huì)增加不良事件發(fā)生率，但仍需大量研究進(jìn)一步證實(shí)，其安全性及遠(yuǎn)期療效仍需大量研究進(jìn)行隨訪。另外，PRP腔內(nèi)注射是否存在最佳劑量、最佳使用時(shí)機(jī)，以及是否可用同種異體血替代自體血以減少采血對(duì)患者的二次損傷等均需進(jìn)一步研究。