吳夢瑤，牛巍巍，張曉嵐

河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院東院區(qū)消化內(nèi)科，河北 石家莊 050035

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種慢性非特異性炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis，UC)與克羅恩病(Crohn’s disease，CD)。近20余年來，我國IBD就診人數(shù)呈快速上升趨勢，已成為危害健康的主要腸道疾病之一。結腸炎相關結直腸癌(colitis-associated colorectal cancer，CAC)是IBD最嚴重的并發(fā)癥之一，據(jù)研究，CAC占結直腸癌年死亡比例的1%～2%，但卻占IBD患者死亡原因的10%～15%。與此同時，IBD患者發(fā)生腸外惡性腫瘤如淋巴瘤、皮膚癌、尿道癌的風險也有所增加[1]。芬蘭的一項研究表明，UC和CD患者死于惡性腫瘤的比例分別為23%和24%，僅次于心血管疾病的42%和32%[2]。本文將就IBD相關腸道和腸外腫瘤的臨床特點作一概述。

1 IBD相關的腸道腫瘤

IBD患者隨著病程的延長，發(fā)生CAC的風險逐年增加，且具有發(fā)病年齡小、病理類型差、預后不良的特點，除此之外，由CD引起的小腸腺癌和肛門癌等也逐漸引起人們的重視。

1.1 CACIBD患者患結直腸癌的風險明顯高于普通人群。一項多中心回顧性研究表明，我國UC患者的總體癌變率為0.81%[3]，低于西方國家的發(fā)病率3.7%[4]，可能與地理環(huán)境、生活飲食習慣、種族和治療的差異有關。IBD癌變的危險因素眾多，包括：病程長、病變廣泛、發(fā)病年齡小及合并原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)、家族史等。通常，CAC的發(fā)生率在IBD診斷后8～10年開始增加，并隨時間延長而有所增長，病程10年、20年及30年的長程UC患者發(fā)生癌變的風險分別為2%、8%和18%[4]。并且在過去的35年中，IBD患者發(fā)生CAC的風險并未降低，但死于CAC的風險卻有所降低[5]。IBD患者初始發(fā)病年齡小和廣泛的結腸病變也是其發(fā)生癌變的危險因素。合并PSC的UC患者癌變風險明顯增加[6]。合并PSC的UC患者與單純UC患者的CAC發(fā)病時間相似，但前者發(fā)生CAC的可能性高達5倍。與散發(fā)的結直腸癌一樣，家族史與患病風險有關，一級親屬中患有結直腸癌家族史的IBD患者罹患CAC的風險是無家族史IBD患者的2倍[7]。

IBD患者在診斷結直腸癌后的總體存活率主要受診斷時的年齡、合并癥和癌癥分期影響。一項基于愛爾蘭人群的研究中[8]，IBD患者在確診癌癥時比散發(fā)結直腸癌患者年齡小約7歲，但有和無IBD的結直腸癌患者的生存時間差異無統(tǒng)計學意義。相比之下，在加拿大的一項研究中[9]，50歲以下的患者中，IBD患者的5年生存率為56.8%(95%CI：49.4%～63.5%)顯著低于散發(fā)性結直腸癌人群的71.4%(95%CI：70.0%～72.7%)，且在50～64歲的人群中觀察到了類似的結果，這些發(fā)現(xiàn)可能會指導IBD作為結直腸癌高危人群的治療研究。

盡管CAC和散發(fā)性結直腸癌的發(fā)病機制存在許多共同特征，但癌變過程中某些改變的發(fā)生時間和頻率存在差異。慢性炎癥是CAC發(fā)生的關鍵誘因，導致“炎癥-上皮內(nèi)瘤變(低級別、高級別)-癌變”的逐漸發(fā)生。與散發(fā)性結直腸癌不同，APC突變發(fā)生較晚且出現(xiàn)頻率較低，通常出現(xiàn)在后期高級別上皮內(nèi)瘤變和癌變進程中[10]，相反，p53突變在CAC中是一個早期事件[11]。Leedham等[12]發(fā)現(xiàn)，在UC患者腸黏膜組織非異型增生區(qū)域中也能見到p53和KRAS基因突變，這表明慢性炎癥使得結腸黏膜已準備好發(fā)展為多灶癌前病變和癌變。除p53基因以外，還有染色體不穩(wěn)定、CpG島甲基化現(xiàn)象、微衛(wèi)星不穩(wěn)定及微小RNA的變化均在CAC的早期階段出現(xiàn)。另外，炎癥相關信號通路也在CAC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。腸道微生物的改變可能通過促進慢性炎癥、產(chǎn)生致癌因子或兩者兼而有之，導致CAC的發(fā)生。目前已發(fā)現(xiàn)某些細菌(如脆弱擬桿菌、產(chǎn)腸毒素大腸埃希菌和柔嫩梭桿菌等)具有致癌作用，但在腸道菌群與宿主之間的復雜關系需要進一步研究探討。

CAC及其癌前病變的監(jiān)測主要依賴內(nèi)鏡檢查，對UC患者行全結腸鏡篩查能夠盡早發(fā)現(xiàn)腸黏膜內(nèi)上皮內(nèi)瘤變及其相關病灶。但CAC的病變通常較扁平且邊界不清，而且腸腔狹窄、廣泛的腸黏膜炎癥和假性息肉為不典型增生和早期癌癥的診斷帶來更大挑戰(zhàn)。研究表明，使用高清內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡、共聚焦內(nèi)鏡等新型內(nèi)窺鏡技術可以提高病變的識別率、活組織檢查的準確率和監(jiān)測的效率。對于UC患者如何開展內(nèi)鏡監(jiān)測，國際上多個學會制定了指南[13]，概括為結腸鏡檢查在確診后8～10年開始，每1～3年進行1次結腸鏡檢查；對于合并PSC的UC患者應從確診后每年均要進行結腸鏡檢查；監(jiān)測方式不僅是結腸鏡檢查，還包括全結腸多處活組織檢查，推薦每隔10 cm腸段分4個象限隨機取材，通?；罱M織檢查取材數(shù)多于33塊；如果檢測到異型增生病變，則需要至少2位病理科醫(yī)師會診。當發(fā)現(xiàn)異型增生病變后，符合內(nèi)鏡下切除指征的則選擇內(nèi)鏡下治療，然后內(nèi)鏡下隨訪觀察。結腸切除術適用于結腸癌和無法通過內(nèi)鏡切除的高度不典型增生病變，對于低度不典型增生且無法在內(nèi)鏡下切除的患者，也應考慮行結腸切除術?？刂芔C患者病情，避免腸道炎癥反復刺激能夠一定程度預防CAC發(fā)生，研究發(fā)現(xiàn)長期規(guī)律應用5-氨基水楊酸(5-ASA)能夠降低UC患者結直腸癌的患病風險[14]。其他藥物如硫唑嘌呤、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)拮抗劑、非甾體抗炎藥、熊去氧膽酸和葉酸預防CAC的確切作用還需深入研究。

1.2 小腸腺癌在一般人群中，小腸腺癌是罕見的。CD患者病變主要累及小腸，因此，發(fā)生小腸腺癌的風險相對較高。CD的長期病程和狹窄性病變可能是小腸腺癌風險升高最相關的因素[15]。與CAC類似，CD患者確診小腸腺癌的年齡低于普通人群中的小腸腺癌患者。來自美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)CD相關小腸腺癌患者病變主要累及回腸，而散發(fā)小腸腺癌病變大多發(fā)生在十二指腸和空腸[16]。CD相關小腸腺癌患者的總體生存率與散發(fā)小腸腺癌患者相似，CD并不是死亡的獨立危險因素[17]。膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊內(nèi)窺鏡及磁共振成像等檢查可能提示小腸腺癌的診斷，但靈敏性低、價格昂貴，目前不推薦作為CD患者常規(guī)篩查小腸腺癌的檢測方法[18]。對于長期緩解期的CD患者突然出現(xiàn)腸梗阻或瘺管，并且對治療無反應，此時應該行小腸鏡檢查或手術排除小腸腺癌的可能，在臨床中大多數(shù)病例是由于腸梗阻或穿孔在剖腹手術中偶然診斷的。盡管CD發(fā)生小腸腺癌的相對風險較高，但實際上小腸腺癌發(fā)生率較低，CD患者發(fā)展為小腸腺癌的絕對風險仍然很低。

1.3 肛門和/或肛周癌患有肛門或肛周病變的CD患者，發(fā)生惡性病變的風險明顯升高。來自法國的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)[19]，在2 911例過去或現(xiàn)在患有肛門和/或肛周病變的CD患者中，有2例發(fā)展為肛門鱗狀細胞癌，3例發(fā)展為肛瘺相關腺癌，還有6例發(fā)展為直腸癌，相應地，肛門鱗狀細胞癌的年發(fā)病率是26/100 000，肛瘺相關腺癌的年發(fā)病率是38/100 000；而在16 575例無肛門或肛周病變的UC或CD患者中，肛門癌的年發(fā)病率是8/100 000，因此，肛門和/或肛周病變是CD患者發(fā)生肛門癌的高危因素。對于長期慢性肛門和/或肛周病變要給予足夠重視，包括必要時進行麻醉下的活檢和刮除瘺管，當出現(xiàn)新增病變或出現(xiàn)無法解釋的疼痛時尤為需要警惕，以免延誤診斷加重病情[20]。

1.4 膽管癌在IBD患者中，特別是UC患者，膽管癌的風險要高于普通人群[21]。而通常IBD與PSC密切相關，丹麥的一項研究發(fā)現(xiàn)，PSC-IBD患者發(fā)生膽管癌的風險是未患PSC的IBD患者的160倍[6]。同樣地，IBD也同樣增加PSC發(fā)展為膽管癌的風險，IBD患者的患病持續(xù)時間將增加PSC患者的膽管癌風險，并且即使給予結腸切除術后也不能改變這種風險[22]。因此，對于IBD患者特別是合并PSC的IBD患者更要加強膽管癌的臨床風險管理，建議每年進行肝功能、癌胚抗原CA199檢測，并對膽道進行無創(chuàng)成像(磁共振胰膽管造影或超聲)檢查。

2 IBD相關的腸外腫瘤

IBD與腸外腫瘤的關系目前尚不十分清楚，有研究顯示，與普通人群相比，IBD患者腸外腫瘤的風險并未增加，但對某個特定腫瘤進行分析時，IBD患者與普通人群顯示出一定差異。特別是再對IBD分組為UC和CD具體分析時，IBD與腸外腫瘤的關系則更為清晰。IBD本身具有失衡的免疫調(diào)節(jié)反應，加上可能長期服用免疫抑制劑，無形中增加了腫瘤發(fā)生的風險。因此，研究與IBD相關的腸外腫瘤有助于臨床早期篩查腸外腫瘤，做到早診斷、早治療。

2.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤炎癥反應和免疫激活均與淋巴生成有關，在患有自身免疫性疾病的患者中觀察到血液系統(tǒng)惡性腫瘤風險增加。IBD患者顯示出發(fā)生血液惡性腫瘤風險更高的趨勢，CD患者發(fā)生淋巴瘤特別是非霍奇金淋巴瘤的風險更高，而UC患者患白血病的可能性高于普通人群[23]。IBD早期疾病發(fā)作、男性和年齡>65歲是IBD患者血液系統(tǒng)惡性腫瘤的危險因素。對于不明原因的發(fā)熱、淋巴結腫大或肝脾腫大的IBD患者，應該考慮發(fā)生血液系統(tǒng)惡性腫瘤的可能性，建議血液系統(tǒng)相關檢查。

接受硫唑嘌呤治療的IBD患者發(fā)生淋巴瘤的風險升高[24]。大多數(shù)由硫唑嘌呤引起的淋巴瘤是移植后樣EB病毒相關的B細胞淋巴瘤，這種淋巴瘤可能發(fā)生在血清EB病毒陽性的患者中(即幾乎所有30歲以上成年人)。在這些患者中，淋巴瘤歸因于硫唑嘌呤對EB病毒特異性免疫細胞的細胞毒性作用，從而阻止了EB病毒感染的B淋巴細胞的增殖。其次，硫唑嘌呤可能引發(fā)單核細胞增多癥后淋巴瘤，見于血清EB病毒陰性的年輕(<35歲)男性患者，可能在致命的早期單核細胞增多癥后發(fā)展為淋巴瘤。考慮到該風險，對于血清EB病毒陰性的年輕男性IBD患者，應考慮使用硫唑嘌呤治療的替代方案。最后，單獨使用硫唑嘌呤或聯(lián)合使用TNF-α拮抗劑的患者中可能發(fā)生非EB病毒相關的肝脾T細胞淋巴瘤，這種非常罕見的淋巴瘤最常見于年輕男性接受硫唑嘌呤和TNF-α拮抗劑治療2年后。因此，只要有可能，可以通過將該人群的聯(lián)合治療時間限制為2年來降低風險。

2.2 皮膚癌目前研究已明確IBD增加了患者非黑色素瘤皮膚癌(nonmelanoma skin cancers，NMSC)的風險，但對黑色素瘤的影響尚有爭議。近期有研究指出，患有黑色素瘤的IBD患者比對照組IBD患者的結腸炎癥程度更高、范圍更廣，提示IBD的嚴重程度可能是黑色素瘤的危險因素[25]。硫唑嘌呤治療IBD增加罹患NMSC的風險，其中鱗狀細胞癌占多數(shù)，但似乎不影響黑色素瘤的發(fā)生。相反，TNF-α拮抗劑增加IBD患者黑色素瘤的風險，但尚不清楚是否增加NMSC的風險[5]。專家建議所有IBD患者應該從確診開始就進行防曬和皮膚癌監(jiān)測，特別是對那些服用免疫抑制劑的患者來說尤為重要[26]。皮膚癌篩查不應僅限于暴露在陽光下的區(qū)域，應該包括所有區(qū)域，例如頭皮、背部等。已成功治療皮膚惡性腫瘤的IBD患者有復發(fā)的風險，需要持續(xù)的隨訪。

2.3 宮頸癌與健康對照女性相比，IBD女性患者的宮頸涂片結果高級別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率更高[27]。眾所周知，免疫抑制劑會增加宮頸上皮內(nèi)瘤變的風險，但IBD女性患者是從根本上增加與人類乳頭狀瘤病毒(human papilloma virus,HPV)相關的子宮頸癌的風險還是因為使用了免疫抑制劑，結果尚不十分明確[28]。但建議所有IBD女性患者，進行HPV疫苗接種和定期的巴氏涂片檢測。

2.4 尿道癌硫唑嘌呤是治療IBD的主要藥物之一，來自丹麥的研究顯示，目前正在使用硫唑嘌呤治療的IBD患者發(fā)生尿道癌的風險增加2.84倍，而既往曾使用硫唑嘌呤的IBD患者未發(fā)現(xiàn)患尿道癌風險的改變[29]。對于使用抗TNF-α藥物治療的IBD患者，未發(fā)現(xiàn)尿道癌高風險的報道[30]。

3 合并惡性腫瘤的IBD患者的治療

合并惡性腫瘤的IBD患者應該由多學科共同管理，特別是需要消化內(nèi)科和腫瘤科醫(yī)師之間的密切合作，綜合評估患者的腫瘤與IBD炎癥程度及活動性制定適合患者的治療策略。通常，此類患者至少應該停止使用硫唑嘌呤、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和抗TNF藥物，直到完成癌癥治療為止。由于癌癥復發(fā)的風險，應考慮將IBD患者免疫抑制劑治療的恢復時間推遲至完成癌癥治療后2年甚至更長。目前化療和放療對IBD病情的影響相關數(shù)據(jù)還較少，靶向抗癌治療對IBD的影響仍然未知，也有研究發(fā)現(xiàn)放療和化療未加重IBD病情[31-32]。

另一方面，合并腫瘤后IBD的治療可以使用5-氨基水楊酸藥物、營養(yǎng)治療和局部應用激素來維持IBD病情緩解。當這些方法無法控制加重的IBD病情時，應根據(jù)具體情況考慮使用TNF拮抗劑、甲氨蝶呤、短期全身應用激素和/或手術治療。

4 總結與展望

IBD作為一種慢性炎癥性疾病，疾病本身再加上長期服用免疫抑制劑藥均使得IBD患者面對更高的癌癥風險。在評估IBD患者癌癥風險時，不僅要考慮IBD的疾病類型、發(fā)病時間、嚴重程度和并發(fā)癥，還要考慮患者的用藥情況及年齡與性別等因素。IBD患者的用藥特別是免疫抑制劑在其癌癥風險中占重要比重，因此，在調(diào)整IBD的長期治療策略時，必須考慮與IBD相關的癌癥的風險。與IBD相關的腸道和腸外腫瘤還有很多需要明確的問題，在該領域還需要更多更全面的研究進一步探討。