白 濤 侯曉華

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科(430022)

便秘型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with constipation, IBS-C)是一種常見的功能性腸病，表現(xiàn)為便秘伴腹部癥狀，目前可同時治療所有IBS-C癥狀的藥物選擇有限。利那洛肽(linaclotide)是我國首個獲批用于治療IBS-C的促分泌劑，于2019年在國內上市，目前其臨床使用經驗仍不足。為此，2021年6月26日國內部分消化病學領域專家對利那洛肽在我國的臨床使用情況進行了專題討論，現(xiàn)將主要討論意見總結如下。

一、利那洛肽的療效評估

評估利那洛肽治療IBS-C有效性的Ⅲ期臨床試驗多采用美國食品藥品管理局(FDA)推薦的復合療效終點作為研究終點[1-3]。該終點構成復雜、要求嚴格，規(guī)定患者在12周治療期間的至少6周中，每周完全自發(fā)排便(complete spontaneous bowel movement,即自覺完全排空感)頻率較基線增加至少1次，且每日最劇烈腹痛評分的一周均分較基線改善至少30%，方能視為治療有效[1-2]。臨床上常見患者治療后癥狀雖有改善，但未達到該終點的情況，故該終點并不完全等同于臨床療效。與會專家認為，在暫無其他客觀標準可用以評估IBS-C藥物療效的情況下，實踐中應關注臨床療效(癥狀是否改善)和患者滿意度，復合終點更適用于臨床研究中的藥物療效評估。

排便頻率是評估利那洛肽臨床療效的重要指標之一。根據臨床經驗和指南推薦，治療后患者排便頻率≥3次/周即可視為便秘有改善[4]，因此在IBS-C的初始治療和維持治療中，并非必須追求排便頻率達到1次/d。排便頻率亦非唯一的評價指標，利那洛肽的臨床療效應在全面考察癥狀改善情況的基礎上綜合評價。排便費力程度和糞便性狀的改善，腹痛、腹脹、腹部不適等腹部癥狀的緩解，也都是藥物療效的體現(xiàn)，也應納入評估范疇。此外，無論是排便情況，還是腹部癥狀，評估均應基于患者的基線情況，即個體化評估，相關指標在治療過程中較前出現(xiàn)好轉時，應予患者正向反饋。

患者生活質量是否改善對包括IBS-C在內的功能性疾病的轉歸具有重要臨床意義。然而常見的用于評估生活質量的患者自評量表需填寫的條目繁多，不便于臨床使用。與會專家認為臨床實踐中應關注患者自訴治療滿意度，因為滿意度改善往往反映了生活質量的提高。

利那洛肽緩解部分患者的排便癥狀(如自發(fā)排便頻率、糞便性狀等)需1周時間，但研究顯示超過70%的患者治療4周后方可見IBS-C癥狀顯著緩解[5]，因此，全面評估初始治療效果的時間節(jié)點為4周，同時第4周療效評估結果還可用于預測后續(xù)治療效果[5-7]?？紤]到有許多患者會因啟動治療2周內療效未達自我預期而自行停藥、脫失，專家建議啟動治療2周時即可初步評估療效，以引導患者建立合理的疾病認知和療效預期，從而減少脫失。

二、利那洛肽的優(yōu)化使用

利那洛肽藥品說明書顯示，與空腹狀態(tài)下服用相比，餐后服用者大便松散程度和排便頻率均增加，胃腸道不良反應也更常見，因此推薦至少在首餐前30 min服用[8]。腹瀉是利那洛肽最常見的不良反應，發(fā)生原因與其藥理作用一致[8]，餐后服藥致胃腸道不良反應增加提示隨食物服用或可增強利那洛肽的藥效。我國臨床實踐中也觀察到，部分患者在首餐前服藥便秘改善不明顯，改為餐中或餐后服藥后，自訴排便改善且未出現(xiàn)無法耐受的腹瀉。有鑒于此，于首餐前服藥而便秘未改善者，可考慮改為餐中或餐后服藥以期增強療效。此外，患者可考慮根據工作時間、生活習慣等調整服藥時間，避免排便時間干擾正常生活節(jié)奏。

患者便秘嚴重程度有所不同，對利那洛肽的敏感度也存在個體差異，因此可考慮根據既往用藥史和病程調整藥物劑量。在健康志愿者中開展的一項利那洛肽單劑量2.897 mg(高達10倍推薦治療劑量)的研究顯示，受試者的安全性特征與一般人群一致，腹瀉仍是最常見的不良反應[8]。需要注意的是，隨著利那洛肽劑量的增加，盡管腹瀉發(fā)生率并未明顯增高，但腹瀉嚴重程度可能隨之增高[9]。此外，在患者建立良好的排便規(guī)律后，從長期疾病管理的角度考慮，可采取按需治療模式，根據其癥狀和需求決定是否治療。鑒于前述個體差異，如需再次啟動治療，療程可參考患者既往用藥經驗。

利那洛肽單藥治療有時可能難以達到預期效果，例如，德國一項前瞻性研究[10]顯示，接受利那洛肽治療的中重度IBS-C患者中16.3%需額外藥物治療。這部分患者可能由于病程長、長期使用刺激性瀉劑、心理狀態(tài)較差等因素，接受所有IBS-C藥物的單藥治療時，效果均不理想。此時需考慮聯(lián)合治療，也可評估心理治療或外科治療的適用性。

有效管理藥物不良反應對提高患者生活質量十分重要。初次使用利那洛肽時，須告知患者可能出現(xiàn)的不良反應并予應對指導。如前所述，腹瀉是利那洛肽最常見的不良反應，50%出現(xiàn)在治療第1周，多為輕至中度，持續(xù)治療中1/3的患者能自行緩解[8]。出現(xiàn)腹瀉后可補充水分和電解質，但如發(fā)生持續(xù)(超過1周)或重度腹瀉，則應考慮停藥直至腹瀉緩解[8]。此外，為降低腹瀉風險，在治療開始階段，利那洛肽一般不應與瀉劑聯(lián)用[6]。

使用利那洛肽治療IBS-C時，應與患者充分溝通，幫助其建立正確的排便認知、進行有效的疾病管理，使其對藥物療效構建合理預期。例如，應糾正患者過分關注是否每日排便、是否每日定時排便等認知，幫助其認識到每周3次的排便頻率即屬正常，提醒其應更加關注排便時的感受(如排便費力程度、排便不盡感等)是否較之前好轉。此類溝通或許有助于提升患者的治療依從性和滿意度。同時建議鼓勵患者主動分享藥物使用經驗和預期，以便根據其自身意愿、生活習慣、癥狀嚴重程度等因素及時調整治療方案，以獲得最佳治療效果。

藥物安全性是治療老年人、糖尿病患者等特殊人群IBS-C時的首要考量。利那洛肽通過與小腸上皮腸腔面的鳥苷酸環(huán)化酶C受體結合而發(fā)揮作用，口服生物利用度低，因此安全性良好，除過敏者、已知或疑似機械性胃腸道梗阻者、6歲以下兒童外，沒有絕對禁忌證[8]。對于上述特殊人群，可根據臨床實際需求權衡利弊后決定是否使用利那洛肽。

本次會議結合國內外臨床數(shù)據和我國實踐觀察，就如何使用利那洛肽更合理地治療IBS-C進行了深入討論。希望上述討論意見有助于在臨床實踐中以現(xiàn)有藥物更好地管理IBS-C，并進一步提高IBS-C患者的生活質量。

參與討論專家(按姓名漢語拼音排序)：戴寧(浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院消化內科)，段志軍(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，侯曉華(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科)，林連捷(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院消化內科)，林琳(江蘇省人民醫(yī)院消化內科)，劉勁松(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科)，劉詩(華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內科)，汪安江(南昌大學附屬第一醫(yī)院消化內科)，袁耀宗(上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院消化內科)，張妮娜(南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院消化內科)，左秀麗(山東大學齊魯醫(yī)院消化內科)

利益沖突：作者在稿件準備過程中接受了Costello Medical提供的醫(yī)學寫作幫助和編輯支持，該服務由阿斯利康投資(中國)有限公司資助。

致謝：感謝Costello Medical劉雪楠學士在稿件準備過程中提供的醫(yī)學寫作幫助和編輯支持。