劉 媛 陳大軍 徐 微

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院(衢州市人民醫(yī)院)消化內(nèi)科(324000)

肝硬化失代償為消化內(nèi)科常見的終末期肝病，易并發(fā)多種并發(fā)癥且多伴有多系統(tǒng)受累，導(dǎo)致患者住院頻繁，預(yù)后差，臨床治療棘手，故臨床上及時(shí)準(zhǔn)確進(jìn)行病情評(píng)估并采取合理的治療方案非常重要[1]。目前國(guó)內(nèi)外已有多種肝硬化失代償相關(guān)的評(píng)分模型，如Child-Pugh評(píng)分[2]、終末期肝病模型(model for end-stage liver disease, MELD)評(píng)分及其衍生評(píng)估系統(tǒng)等[3-5]，但均存在一些缺陷。膽堿酯酶即為?；憠A水解酶，半衰期短，檢測(cè)方法簡(jiǎn)單且較少受到肝外因素的干擾，可反映肝臟病變的嚴(yán)重程度和預(yù)后[6]。血鈣水平異常所致的臨床表現(xiàn)相對(duì)隱匿[7]，常被臨床工作者所忽視，隨著病情加重可出現(xiàn)廣泛臨床癥狀，甚至危及患者生命。近年來，有研究提示低鈣血癥與肝硬化患者的凝血功能[8-10]、Child-Pugh分級(jí)[11]存在一定的相關(guān)性。筆者在臨床工作中觀察到，絕大部分肝硬化終末期患者血鈣水平顯著降低，考慮與肝硬化失代償患者預(yù)后可能存在密切關(guān)系。本研究通過分析血鈣水平聯(lián)合膽堿酯酶、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分等對(duì)肝硬化失代償患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，旨在指導(dǎo)肝硬化失代償?shù)呐R床治療。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月—2020年12月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院收治的肝硬化失代償住院患者169例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、彩超、CT等影像學(xué)檢查結(jié)果，參照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[12]明確診斷為肝硬化(包括乙型肝炎肝硬化、血吸蟲性肝硬化、酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化等)，出現(xiàn)胃底食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹腔積液者考慮為肝硬化失代償期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤、急性肝衰竭、膽汁淤積性肝硬化、慢性腎臟病以及其他引起低鈣血癥的相關(guān)疾病，如甲狀腺功能減退、筋膜壞死或重度急性胰腺炎以及隨訪期間因其他原因死亡者。本研究方案由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，入選者均知情同意。

二、研究方法

入院后給予符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者接受護(hù)肝、對(duì)癥等相關(guān)治療，所有患者入院后、治療前血鈣水平、肌酐、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)、凝血酶原時(shí)間、膽堿酯酶、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)等相關(guān)檢驗(yàn)指標(biāo)均由護(hù)理人員抽血后送至本院檢驗(yàn)科完成檢測(cè)。儀器采用HITACHI公司的LABOSPECT008AS全自動(dòng)生化檢測(cè)儀或STAGO公司的STA-R Evolution凝血分析儀。所有患者常規(guī)進(jìn)行影像學(xué)檢查。

MELD評(píng)分[13]和MELD-Na評(píng)分[14]根據(jù)TBIL、肌酐、INR和血鈉濃度計(jì)算，MELD評(píng)分=3.8×ln(TBIL)+9.6×ln肌酐+11.2×ln(INR)+6.4×病因(酒精性為0，其他為1)，MELD-Na評(píng)分=MELD+1.59×(135—Na)。其中血鈉水平135 mmol/L或<120 mmol/L時(shí)，分別按135 mmol/L、120 mmol/L計(jì)算，如在兩者之間，按實(shí)際濃度計(jì)算。

以患者入院當(dāng)日作為起點(diǎn)，對(duì)肝硬化失代償患者隨訪6個(gè)月，根據(jù)存活結(jié)局分為存活組、死亡組，運(yùn)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve, ROC曲線)評(píng)估血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用評(píng)估肝硬化失代償患者短期預(yù)后的價(jià)值。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

共納入肝硬化失代償患者169例，其中男109例，女60例；年齡34～87歲，平均65.49歲；病因?yàn)檠x性肝硬化患者106例(62.7%)，慢性乙型病毒性肝炎后肝硬化37例(21.9%)，酒精性硬化17例(10.1%)，混合性肝硬化9例(5.3%，包含丙型肝炎+血吸蟲性肝硬化患者1例、乙型肝炎+血吸蟲性肝硬化患者3例、乙型肝炎+酒精性肝硬化患者5例)。不同病因肝硬化患者血鈣水平相比無明顯差異(P0.05)。138例(81.7%)患者血鈣水平低于正常范圍；140例(82.8%)膽堿酯酶低于正常范圍。隨訪6個(gè)月后，125例(74.0%)患者存活，44例(26.0%)死亡。存活組TBIL、肌酐、INR、凝血酶原時(shí)間、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分顯著低于死亡組(P<0.05)，白蛋白、血鈉水平、血鈣水平、膽堿酯酶顯著高于死亡組(P<0.05；表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

二、血鈣水平預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者預(yù)后的ROC曲線

ROC曲線結(jié)果顯示，當(dāng)血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分的cut-off值分別為1.985 mmol/L、2 451 U/L、11.5、10.5時(shí)，預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者預(yù)后的敏感性分別為90.9%、70.5%、77.3%、97.7%，特異性分別為64.0%、76.8%、65.6%、51.2%，Youden指數(shù)最大分別為0.549、0.473、0.429、0.489，AUC分別為0.824(95% CI: 0.713～0.878)、0.783(95% CI: 0.713～0.843)、0.781(95% CI: 0.711～0.841)和0.839(95% CI: 0.774～0.891；圖1、表2)。

圖1 血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者預(yù)后的ROC曲線

三、多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者6個(gè)月死亡的價(jià)值

依據(jù)Logistic回歸分析法獲得的回歸方程，設(shè)血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分分別

為X1、X2、X3、X4，血鈣水平+膽堿酯酶、血鈣水平+MELD評(píng)分、血鈣水平+MELD-Na評(píng)分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD評(píng)分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評(píng)分獲得的回歸方程分別為：

P=1/[1+e-(16.423-7.973X1-0.001X2)]、

P=1/[1+e-(12.259-8.137X1+0.191X3)]、

P=1/[1+e-(11.301-8.192X1+0.249X4)]、

P=1/[1+e-(10.257-6.126X1-0.001X2+0.213X3)]、

P=1/[1+e-(11.301-7.409X1-0.0005X2+0.227X4)]，均予保存預(yù)測(cè)值。進(jìn)一步作ROC曲線分析，結(jié)果顯示血鈣水平+膽堿酯酶、血鈣水平+MELD評(píng)分、血鈣水平+MELD-Na評(píng)分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD評(píng)分、血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評(píng)分預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者6個(gè)月死亡的敏感性分別為84.1%、90.9%、81.8%、86.4%、88.6%，特異性分別為71.2%、68.0%、80.8%、73.6%、76.0%，AUC分別為0.849、0.857、0.891、0.881、0.897(表2、圖2)。由此可見，血鈣水平、膽堿酯酶聯(lián)合MELD評(píng)分或MELD-Na評(píng)分的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于單純MELD評(píng)分或MELD-Na評(píng)分，以血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評(píng)分三者聯(lián)合的效能最高。

表2 多項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者預(yù)后的診斷價(jià)值

圖2 多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測(cè)肝硬化失代償患者預(yù)后的ROC曲線

討 論

肝硬化的病因繁多，歐美國(guó)家以酒精性為主，亞洲國(guó)家則以肝炎病毒感染占多數(shù)，我國(guó)還存在許多血吸蟲既往感染患者。肝臟在一種或多種不同病因的長(zhǎng)期反復(fù)作用下，出現(xiàn)彌漫性纖維化、再生結(jié)節(jié)形成，最終發(fā)生不可逆的肝硬化。肝硬化初期一般無癥狀，失代償期主要發(fā)生肝功能不全和門靜脈高壓相關(guān)表現(xiàn)，如食管胃底靜脈曲張破裂出血、脾大伴脾功能亢進(jìn)、腹腔積液、肝性腦病、各種感染、肝腎綜合征等[1]。肝硬化終末期病死率高，臨床治療非常棘手。近年隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷提高，如內(nèi)鏡下硬化、套扎等治療、門靜脈高壓介入和外科治療、人工肝、肝移植等，許多肝硬化患者因此得到及時(shí)正確的治療，因而客觀準(zhǔn)確全面地評(píng)估肝硬化患者病情對(duì)治療方案的選擇具有非常重要的指導(dǎo)作用。

目前已有多種終末期肝硬化相關(guān)的評(píng)分模型。Child-Pugh分級(jí)通過TBIL、肝性腦病、腹腔積液、凝血酶原時(shí)間、白蛋白等指標(biāo)進(jìn)行分級(jí)，是最經(jīng)典的評(píng)價(jià)終末期肝病病情的模型，但該評(píng)分系統(tǒng)并不能非?？陀^評(píng)價(jià)患者腹水和肝性腦病情況、全面反映患者的整體病情[15]。MELD評(píng)分能較好預(yù)測(cè)不同病因的終末期肝病患者的中短期預(yù)后，臨床上逐漸應(yīng)用于非移植條件下的終末期肝病患者，具有簡(jiǎn)單、客觀、容易計(jì)算、重復(fù)性佳等優(yōu)點(diǎn)[13]。MELD評(píng)分越高，肝病越重，死亡概率越大，較Child-Pugh分級(jí)更具有臨床指導(dǎo)意義，但其缺乏年齡、腹腔積液等相關(guān)指標(biāo)，可影響預(yù)測(cè)的精準(zhǔn)性。MELD-Na模型考慮了電解質(zhì)紊亂的問題，較MELD評(píng)分能更為精確預(yù)測(cè)患者預(yù)后，在肝病診治中廣為應(yīng)用，但其未納入腹水、出血的并發(fā)癥[16]。膽堿酯酶可反映肝合成功能，其水平隨著肝臟合成功能降低而不斷下降，且不受入院后用藥、輸血、白蛋白等因素的影響，與肝臟損傷程度相關(guān)[6]。

鈣參與機(jī)體各項(xiàng)生理活動(dòng)，如調(diào)解神經(jīng)傳導(dǎo)、肌肉收縮等，鈣離子還參與激素分泌過程、凝血過程、維持酸堿平衡等。體內(nèi)血鈣主要分布于血漿中，包括擴(kuò)散鈣和非擴(kuò)散鈣，其中擴(kuò)散鈣包括游離鈣和非游離鈣，前者約占血漿總鈣的50%，具有生理功能，后者約占血漿總鈣的10%，與重碳酸根、枸櫞酸結(jié)合；非擴(kuò)散鈣是與血漿白蛋白結(jié)合的鈣，約占總鈣的40%，不易穿過血管壁，一般沒有生理活性。當(dāng)血漿中白蛋白降低時(shí)，總鈣量、非擴(kuò)散鈣下降，但存在生理活性的游離鈣不變，因此患者可能并沒有明顯的低鈣血癥臨床表現(xiàn)。低鈣血癥臨床表現(xiàn)非常隱匿，因此常被忽視[7]。多項(xiàng)研究表明，血鈣水平與多種重癥疾病如重癥肺炎[17]、膿毒血癥[18]、慢性心力衰竭[19-20]、腫瘤[21]等密切相關(guān)。對(duì)肝硬化失代償期病情和預(yù)后評(píng)估的現(xiàn)有評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)均存在一定的局限性。近年來，有研究提示低鈣血癥與肝硬化患者的凝血功能、Child-Pugh分級(jí)存在一定的相關(guān)性[8-11]。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，絕大部分肝硬化終末期患者血清鈣水平顯著降低，考慮存在一定的相關(guān)性。因此，本研究對(duì)肝硬化失代償患者的血鈣水平、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分和膽堿酯酶進(jìn)行探討，旨在為其臨床診治提供一定的依據(jù)。

本研究納入的169例肝硬化失代償患者中，138例(81.7%)患者存在低鈣血癥；6個(gè)月內(nèi)44例(26.0%)死亡。存活組與死亡組的性別、年齡無明顯差異，但死亡組TBIL、INR、凝血酶原時(shí)間、肌酐、MELD評(píng)分、MELD-Na評(píng)分均明顯高于存活組，而白蛋白、血鈉水平、血鈣水平明顯低于存活組。ROC曲線結(jié)果顯示，血鈣水平、膽堿酯酶、MELD評(píng)分和MELD-Na評(píng)分預(yù)測(cè)患者6個(gè)月預(yù)后的AUC分別為0.824(95% CI: 0.713～0.878)、0.783(95% CI: 0.713～0.843)、0.781(95% CI: 0.711～0.841)和0.839(95% CI: 0.774～0.891)，聯(lián)合各指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，血鈣水平+膽堿酯酶+MELD-Na評(píng)分的預(yù)測(cè)效能最高，AUC達(dá)0.897。

但本研究存在一定的局限性。第一，作為單中心回顧性研究，納入的病例數(shù)相對(duì)較少，考慮不同病因肝硬化患者的自然病程并不完全相同，同時(shí)將不同病因肝硬化患者納入總體研究可能存在一定偏倚；第二，血鈣水平作為一種血清電解質(zhì)，可能受血液濃縮、飲食等影響，雖然納入病例時(shí)排除合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病以及其他引起低鈣血癥的相關(guān)疾病，但可能仍存在其他不可避免的影響因素；第三，本研究?jī)H檢測(cè)并研究患者入院后、治療前的血鈣水平，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)變化是否能更好地預(yù)測(cè)患者預(yù)后尚需進(jìn)一步研究。

總之，血鈣的檢測(cè)簡(jiǎn)單、容易獲得，聯(lián)合目前已有的MELD評(píng)分或MELD-Na評(píng)分和膽堿酯酶，可提高對(duì)肝硬化失代償患者病情預(yù)后評(píng)估的準(zhǔn)確性，具有一定的臨床價(jià)值。