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        琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細(xì)胞癌研究進(jìn)展

        2021-12-05 00:28:35陳怡,李明,張濤
        武警醫(yī)學(xué) 2021年12期

        近年研究發(fā)現(xiàn),琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDH)基因突變與一些遺傳性腫瘤,如家族性副神經(jīng)節(jié)瘤(paraganggiomas,PGL)、嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytomas,PCC)、胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumour,GIST)及腎細(xì)胞癌的發(fā)生密切相關(guān)。2004年Vanharanta等[1]首次報(bào)道了SDH缺陷型腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma, RCC),它也是2016版WHO腎臟腫瘤分類中新納入的一種腎細(xì)胞癌亞型[2]。SDH缺陷型RCC是一種罕見腫瘤,大宗病例研究很少,多為個(gè)案報(bào)道,本文就其近年來在分子發(fā)生機(jī)制、臨床病理特征及治療預(yù)后方面的研究進(jìn)展做一綜述。

        1 結(jié)構(gòu)、功能和可能的致瘤機(jī)制

        SDH是三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA)中重要的關(guān)鍵酶之一,它是由SDHA、SDHB、SDHC 及SDHD在內(nèi)的4個(gè)亞基組成的酶復(fù)合體,主要作用是將琥珀酸氧化為延胡索酸,并作為線粒體氧化呼吸鏈中的復(fù)合物Ⅱ傳遞電子。4個(gè)亞基分別由4個(gè)基因編碼,它們中任何一個(gè)亞基突變都會(huì)造成SDH活性的下降乃至整個(gè)酶活性的喪失。

        SDHA定位于5p15,編碼黃素蛋白,其突變一般不會(huì)導(dǎo)致電子傳遞功能的完全喪失[3]。SDHB定位于1p35-p36.1,是由280個(gè)氨基酸殘基組成的多肽鏈;SDHC和SDHD分別定位于1q21和11q23,它們編碼的產(chǎn)物組成了細(xì)胞色素b。目前,SDH基因突變致腫瘤的機(jī)制還沒有明確,研究發(fā)現(xiàn)SDH的催化底物琥珀酸在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方面參與腫瘤發(fā)生[4],當(dāng)SDH基因的B、C、D三個(gè)亞基的突變導(dǎo)致酶活性的缺失,引起琥珀酸在線粒體內(nèi)堆積,它影響了腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白1(TRAP1)的調(diào)控,降低呼吸鏈中SDH活性[5],以及作為G蛋白耦聯(lián)受體-91(GPR91)的特殊配體刺激引發(fā)下游信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生引起DNA損傷及基因組不穩(wěn)定,使腫瘤生長(zhǎng)速度明顯加快[4,6,8]。Mu等[7]和Astuti等[8]發(fā)現(xiàn),低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)的激活,導(dǎo)致HIF-1α的過度積累,引發(fā)“假缺氧”機(jī)制相關(guān)的致瘤反應(yīng)和血管生成。此外,Menendze等[9]發(fā)現(xiàn),SDH突變可引起蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基的不可逆性琥珀酸酯化,激活Nrf2介導(dǎo)的抗氧化通路,從而促進(jìn)細(xì)胞的生存和增殖。

        目前關(guān)于SDH缺陷型RCC的研究多為個(gè)案報(bào)道,較大宗的病例研究發(fā)現(xiàn),SDHB胚系突變導(dǎo)致的SDHB表達(dá)缺失在SDH缺陷型RCC中最為常見,而少部分SDH缺陷型RCC則表現(xiàn)為SDHC和SDHD的突變,僅有個(gè)別病例出現(xiàn)SDHA突變[10-12]。

        2 臨床與病理特征

        2.1 臨床特征 腎細(xì)胞癌在我國(guó)是發(fā)病率很高的泌尿系統(tǒng)腫瘤,是起源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤,5年生存率僅為12%[13]。其臨床表現(xiàn)多樣,典型的“三聯(lián)征”為血尿、腰痛和腫塊。SDH缺陷型 RCC很罕見,僅占腎細(xì)胞癌的0.05%~0.2%。Williamson等[10]和Gill等[11]認(rèn)為,SDH缺陷型RCC以年輕患者多見,平均在40歲左右,男性略多于女性。而武靜等[12]的病例報(bào)道中,女性多于男性,中位年齡56歲,占入組214例腎細(xì)胞癌的3.3%。結(jié)果的差異可能與病例少,缺乏大宗研究有關(guān)。此腫瘤大部分為單側(cè)發(fā)生,少數(shù)表現(xiàn)為多灶或雙側(cè)腎臟發(fā)生[10-11,14]。患者無特殊臨床表現(xiàn),常以腹部疼痛就診或體檢偶然發(fā)現(xiàn)腹部包塊,具有高度的遺傳相關(guān)性,常與其他家族性SDH缺陷型腫瘤伴發(fā),如PGL和GIST,也會(huì)因這些腫瘤就診而發(fā)現(xiàn),另外也出現(xiàn)過以轉(zhuǎn)移作為首發(fā)表現(xiàn)[15]。

        2.2 病理特征

        2.2.1 大體表現(xiàn) SDH缺陷型 RCC的腫瘤直徑可達(dá)0.7~20 cm[10-11,16],切面呈灰紅、灰褐色,一般界限較清,邊緣呈推擠性生長(zhǎng)方式,有時(shí)可見包膜,切面以實(shí)性為主,常伴有不同程度的出血、囊性變[10-11,12]。

        2.2.2 鏡下特征 大部分腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性片狀、巢狀,也可呈小管狀或腺泡狀,可伴有囊性變。瘤細(xì)胞呈立方形或卵圓形,胞質(zhì)豐富,透明或嗜酸性,??梢钥吹教卣餍缘陌|(zhì)內(nèi)嗜酸性絮狀物、包涵體或空泡,超微結(jié)構(gòu)下,這些包涵體為巨大的線粒體。腫瘤細(xì)胞核圓形或卵圓形,大小較一致,染色質(zhì)細(xì)膩,核仁不明顯,大部分腫瘤為低核級(jí)(Furhman分級(jí)1~2級(jí)),少部分為高核級(jí),甚至可見肉瘤樣改變。腫瘤間質(zhì)常見肥大細(xì)胞浸潤(rùn),并可出現(xiàn)纖維化、出血及骨化,凝固性壞死少見。若出現(xiàn)高核級(jí)和凝固性壞死,提示預(yù)后較差[11]。少量報(bào)道發(fā)現(xiàn),一般沒有SDH相關(guān)腫瘤家族史,患者年齡偏大,腫瘤細(xì)胞呈乳頭或管狀乳頭狀生長(zhǎng),具有明顯的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)的集合管樣結(jié)構(gòu),腫瘤核級(jí)別高,侵襲性較強(qiáng),常見壞死及淋巴血管浸潤(rùn)[17,18]。

        2.2.3 免疫組化及分子檢測(cè) 大部分表現(xiàn)為SDHB的表達(dá)缺失,但在結(jié)果判定中一定要有陽性對(duì)照,如周圍正常組織中的腎小管上皮細(xì)胞血管和內(nèi)皮細(xì)胞,當(dāng)對(duì)照出現(xiàn)強(qiáng)顆粒狀胞漿陽性染色,腫瘤細(xì)胞無著色或者弱染色時(shí)才能判定SDHB表達(dá)缺失,如果對(duì)照染色陰性則會(huì)導(dǎo)致結(jié)果判定的不準(zhǔn)確。Ricketts等[19]發(fā)現(xiàn),SDHB缺陷型RCC患者的SDHB基因的8個(gè)外顯子都可以發(fā)生突變,肖芹等[20]報(bào)道的2個(gè)病例中分別出現(xiàn)了3號(hào)外顯子雜合性突變和8號(hào)染色體框移突變,趙媛等[21]也得到類似結(jié)果,Aghamir等[22]報(bào)道的突變則絕大部分涉及SDHB錯(cuò)義突變。鑒于免疫組化有一定的局限性,因此在條件允許的情況下,尤其是SDH表達(dá)可疑陰性時(shí),建議行SDH基因(首選SDHB)外顯子擴(kuò)增,并行測(cè)序檢測(cè)突變,可以提高診斷的準(zhǔn)確性。其它免疫組化標(biāo)記顯示通常大部分腫瘤PAX-8、HNF1B及腎特異性cadherin彌漫陽性,EMA至少局灶陽性;大部分病例CD117、RCC、CA-9、kiT和vimentin陰性,超過50%的病例細(xì)胞角蛋白陰性,僅個(gè)別病例可有CK7陽性[10,11]。趙媛等[21]的病例報(bào)道中,vimentin和AE1/AE3均陽性表達(dá),因此考慮這些免疫標(biāo)記在診斷中的價(jià)值有限,需要綜合判斷。

        2.2.4 鑒別診斷 (1)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。腫瘤細(xì)胞由透明細(xì)胞組成,呈巢狀生長(zhǎng),有時(shí)胞漿嗜酸,形態(tài)與SDH缺陷型RCC很相似,CA-9和vimentin通常呈彌漫陽性,主要通過SDHB免疫組化表達(dá)結(jié)果對(duì)二者進(jìn)行鑒別。(2)腎嗜酸細(xì)胞腺瘤。其大體常見中央星狀瘢痕,鏡下瘤細(xì)胞呈巢狀結(jié)構(gòu),分散于透明樣或水腫樣間質(zhì)中。瘤細(xì)胞形態(tài)較單一,為圓形或多邊形,胞膜不清晰,含豐富的嗜酸性胞漿,核呈一致的圓形中位核,局部可出現(xiàn)瘤細(xì)胞核增大或畸形等改變。SDH缺陷型RCC大體一般不見星狀瘢痕,間質(zhì)通常不呈水腫樣,典型的胞質(zhì)空泡和嗜酸性絮狀包涵體有助于鑒別,另外間質(zhì)有較多肥大細(xì)胞浸潤(rùn)也是其診斷線索。嗜酸細(xì)胞腺瘤一般CK8、EMA和CD117陽性,膠體鐵、CK7、CD10陰性,SDH缺陷型RCC通常CD117陽性,SDHB染色陰性,可以對(duì)二者進(jìn)行鑒別。(3)腎嫌色細(xì)胞癌。該腫瘤細(xì)胞邊界清楚,有核周空暈,形態(tài)特征比較明顯,但要注意其嗜酸細(xì)胞亞型需要和SDH缺陷型RCC進(jìn)行鑒別,可借助免疫組化,前者瘤細(xì)胞通常彌漫表達(dá)CK7、CD117和Claudin7,膠體鐵染色陽性,HNF1β陰性;而后者HNF1β陽性,SDHB染色陰性。

        此外,還需要和嗜酸細(xì)胞腎細(xì)胞癌/嫌色細(xì)胞癌混合型、Birt-Hogg-Dube(BHD)綜合征相關(guān)性腎癌及XP11.2易位相關(guān)的RCC鑒別,通過免疫組化及基因檢測(cè)可以將它們區(qū)分。

        3 治療及預(yù)后

        從國(guó)內(nèi)外的研究來看,SDH缺陷型RCC大部分為低級(jí)別腫瘤,總體預(yù)后較好[11,14,21]。肖芹等[20]報(bào)道了HE形態(tài)較特殊的病例,其細(xì)胞較小、胞質(zhì)少、嗜堿性或較空淡、核圓,高倍鏡下可見明顯的核仁,核分裂象較多,(5~6)個(gè)/10 HPF,這種形態(tài)學(xué)及核分裂增高是否與患者預(yù)后有關(guān)尚不知曉,對(duì)患者進(jìn)行隨訪也未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此對(duì)于預(yù)后指標(biāo)的判斷還需要更多的病例支持。

        明確診斷對(duì)于治療方案的選擇有意義,基因檢測(cè)有助于提高診斷的準(zhǔn)確性。若術(shù)前能確診,且腫瘤處于早期或體積較小,可選擇腎部分切除或腫瘤消融治療等保留腎單位的手術(shù)。對(duì)于高核級(jí)并伴有明顯凝固性壞死的高級(jí)別腫瘤,因其轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高,建議行根治性腎切除術(shù)和術(shù)后化療[11]。此外,Paik等[23]關(guān)于SDHB缺陷型RCC的研究發(fā)現(xiàn),其對(duì)舒尼替尼有治療反應(yīng)。McEvoy等[24]也報(bào)道了1例SDHA等位基因突變患者對(duì)舒尼替尼、帕唑替尼有嚴(yán)重不良反應(yīng),最后改用索拉菲尼,發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤有效且不良反應(yīng)小,這些都為未來靶向治療此類腫瘤提供了理論依據(jù),使靶向治療成為可能。

        由于SDH缺陷型RCC有遺傳傾向,并常伴發(fā)腫瘤綜合征,因此對(duì)患者要密切監(jiān)測(cè)其他易受累器官的發(fā)病情況,定期隨訪觀察;尤其對(duì)年輕患者,應(yīng)詳細(xì)詢問其家族史情況,有利于家族性患者的早期篩查及遺傳評(píng)估。

        目前,大部分病例報(bào)道以SDHB缺失多見,而SDHA、SDHC和SDHD缺陷型RCC的病例較少,它們?cè)谂R床特征上是否有差別,以及在治療及預(yù)后上是否有差異,還需要更多的資料來分析評(píng)估,同時(shí),SDH表達(dá)缺失引起的腫瘤形成機(jī)制也還需要進(jìn)一步探索。

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