高嘉美，潘賜明，郗域江，鮑艷媛，汪康，蔣艷，李兆福

【摘 要】 當(dāng)歸具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛等功效，是防治骨關(guān)節(jié)炎的常用藥。通過查閱及梳理國內(nèi)外相關(guān)文獻，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、抗氧化應(yīng)激損傷、調(diào)節(jié)炎癥因子、抑制免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)脂肪因子功能等機制保護軟骨，緩解炎癥反應(yīng)，改善肥胖，調(diào)節(jié)雌激素，進而對骨關(guān)節(jié)炎產(chǎn)生防治作用。未來通過進一步開展臨床研究，或可更加明確當(dāng)歸發(fā)揮治療作用的物質(zhì)基礎(chǔ)及機制，為新藥研發(fā)提供參考。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎;當(dāng)歸;作用機制;研究進展;綜述

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）以關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、軟骨下骨硬化或囊性變、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜增生等為主要病理特點。隨著疾病的進展，患者關(guān)節(jié)變形疼痛，甚至功能喪失，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。根據(jù)最新流行病學(xué)研究，OA發(fā)病與年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)等關(guān)系密切，尤其好發(fā)于絕經(jīng)期女性[1]。OA的發(fā)病機制尚不完全明確，西醫(yī)主要以對癥治療為主，但不良反應(yīng)較多;而中藥因其不良反應(yīng)小、價格便宜等優(yōu)勢，具有重要的研究價值。

當(dāng)歸是傘形植物當(dāng)歸的根，性溫，味甘、辛，歸肝、心、脾經(jīng)，具有補血活血、調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便等功效，廣泛應(yīng)用于多種疾病的治療。本文基于當(dāng)歸的現(xiàn)代藥理研究，結(jié)合OA的發(fā)病機制，對當(dāng)歸治療OA的機制進行綜述，以期為進一步研究提供參考和依據(jù)。

1 保護軟骨

OA主要癥狀是軟骨及軟骨下骨形態(tài)的改變和穩(wěn)態(tài)平衡的破壞。在OA早期，軟骨細(xì)胞發(fā)生肥大凋亡等改變，使關(guān)節(jié)軟骨受損，鈣化軟骨層高度礦化，繼發(fā)軟骨下骨異常重構(gòu)，其生理屏障被破壞，血管神經(jīng)入侵，使骨軟骨單元產(chǎn)生一系列生物力學(xué)及生物化學(xué)分子交流，加重OA的發(fā)生、發(fā)展[2]。

而當(dāng)歸可以通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）信號通路、Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號通路、抗氧化應(yīng)激損傷和調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）信號通路來保護軟骨，繼而延緩OA的發(fā)生、發(fā)展。

1.1 通過p38 MAPK信號通路 Caveolin-1/p38 MAPK信號通路在軟骨細(xì)胞損傷機制中影響最大。在OA的病程中，軟骨和滑膜分泌的炎性因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）可以激活p38 MAPK信號通路，促進基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）的表達。MMP-13是誘發(fā)或加重軟骨破壞的關(guān)鍵酶，在OA的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演著重要的角色[3-4]。當(dāng)p38 MAPK信號通路被阻斷時，MMP-13的表達水平明顯降低[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸可以明顯降低OA大鼠滑膜p38 MAPK通路的信號因子MMP-13含量，且給藥大鼠的膝關(guān)節(jié)病理改善顯著，關(guān)節(jié)面光滑平整，軟骨細(xì)胞形態(tài)得到好轉(zhuǎn)[6]。證明當(dāng)歸通過阻斷p38 MAPK信號通路，降低MMP-13表達，進而在OA中發(fā)揮保護軟骨作用。

1.2 通過Wnt/β-catenin信號通路 Wnt/β-catenin信號通路及其相關(guān)產(chǎn)物可以影響軟骨細(xì)胞的分化、成熟與凋亡。臨床試驗觀察表明，當(dāng)歸提取物及其復(fù)方可以抑制Wnt/β-catenin信號通路，改善關(guān)節(jié)功能，緩解關(guān)節(jié)疼痛[7-8]。

1.3 通過抗氧化應(yīng)激損傷 在OA病變過程中，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生退行性改變。有實驗通過體外模擬氧化環(huán)境，給予當(dāng)歸多糖干預(yù)大鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸多糖通過提高超氧化物歧化酶的活性，誘導(dǎo)超氧自由基發(fā)生歧化反應(yīng)，清除OA引起的過量超氧自由基，對軟骨細(xì)胞起到抗氧化、抗壞死作用，從而保護軟骨細(xì)胞[9]。

1.4 調(diào)節(jié)TGF-β信號通路 TGF-β信號通路是影響軟骨的重要通路之一，它可以調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的分化功能，影響OA的發(fā)展;而TGF-β1是此通路的效應(yīng)因子之一[10]。多項實驗研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸注射液及其提取物可以降低TGF-β1的表達水平[11-12]。

2 緩解炎癥反應(yīng)

2.1 調(diào)節(jié)炎癥因子 細(xì)胞因子與OA的發(fā)病關(guān)系密切，在OA的發(fā)生、發(fā)展中，分解性細(xì)胞因子遠遠多于合成型細(xì)胞因子，造成軟骨細(xì)胞壞死。關(guān)節(jié)和滑膜中的IL-1和TNF是分解性因子。IL-1β一方面可以誘導(dǎo)OA關(guān)節(jié)軟骨和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生MMPs，降解關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞;另一方面還能誘導(dǎo)軟骨和滑膜細(xì)胞產(chǎn)生活性氧，導(dǎo)致OA關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡。同時，IL-1β和TNF還可以參與炎癥反應(yīng)，加重OA病情。而多項實驗證明，當(dāng)歸提取物及其藥對配伍可以有效調(diào)節(jié)炎癥因子的產(chǎn)生。當(dāng)歸多糖可以顯著減少IL-1β和TNF-α的釋放，從而減輕炎癥反應(yīng)[13]。當(dāng)歸與黃芩組合的藥對通過影響IL-1β的表達而調(diào)節(jié)免疫功能[14]。當(dāng)歸貝母苦參煎劑可以通過減少炎癥細(xì)胞因子IL-1β的產(chǎn)生來治療慢性炎癥[15]。當(dāng)歸拈痛湯能有效降低大鼠踝關(guān)節(jié)的IL-1β和TNF-α水平，進而緩解炎癥反應(yīng)[16]。

2.2 抑制免疫細(xì)胞 當(dāng)歸還可以通過抑制免疫細(xì)胞而緩解滑膜病變?；ぱ自贠A患者中出現(xiàn)的比例十分高，滑膜病變甚至可以出現(xiàn)在軟骨病變前[17]。OA患者滑膜中存在多種免疫細(xì)胞，其中輔助性T細(xì)胞17（Th17）產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-17等具有明顯促炎和破壞軟骨作用，是OA嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[18]。國內(nèi)多項實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸及其藥對可以通過抑制Th17免疫應(yīng)答，進而減少促炎因子IL-17等的產(chǎn)生[19-20]。

2.3 抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的表達 NF-κB是細(xì)胞中具有轉(zhuǎn)錄功能的一種蛋白質(zhì)，是炎癥反應(yīng)基因內(nèi)重要轉(zhuǎn)錄激活因子，屬Toll家族分子?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，Toll樣受體4通路與炎癥的發(fā)生聯(lián)系密切，對OA的影響主要是在炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用，TLR4/MyD88/NF-κB通路是介導(dǎo)上述反應(yīng)的關(guān)鍵通路。在炎癥等因素刺激下，細(xì)胞質(zhì)中的抑制蛋白IκB被迅速磷酸化，同時釋放NF-κB使之轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)，并結(jié)合于特定的κB序列上，同時啟動炎癥反應(yīng)有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄，促進機體生成促炎細(xì)胞因子及氧自由基，加重炎癥的發(fā)展[21]。多項對小鼠進行的實驗研究表明，當(dāng)歸的提取物當(dāng)歸多糖及當(dāng)歸組方制劑可通過調(diào)節(jié)NF-κB的表達，來抑制其炎癥反應(yīng)[22-24]。

3 改善肥胖

肥胖是導(dǎo)致OA的原因之一。一方面肥胖會引起體質(zhì)量增加，增加機械負(fù)荷，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨代謝穩(wěn)態(tài)被破壞[2];另一方面脂肪因子[視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）、瘦素、脂聯(lián)素、脂蛋白和抵抗素等]在軟骨代謝穩(wěn)態(tài)和炎癥中重要作用。國外研究發(fā)現(xiàn)，RBP4是OA軟骨細(xì)胞中最突出表達的脂肪因子，RBP4濃度和OA經(jīng)典生物標(biāo)記呈正相關(guān)，并與OA患者的MMPs相關(guān)[25]。實驗表明，使用當(dāng)歸復(fù)方對糖尿病患者進行治療，結(jié)果RBP4含量明顯改變，患者的糖脂代謝得到恢復(fù)[26]。有實驗用當(dāng)歸注射液對脂肪肝大鼠進行干預(yù)治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組大鼠的瘦素和體質(zhì)量較模型組明顯下降[27]，證明當(dāng)歸可以通過調(diào)節(jié)脂肪因子功能改善肥胖。此外，當(dāng)歸具有潤腸通便的功效，也對改善肥胖起到一定作用。

4 調(diào)節(jié)雌激素

流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)期女性O(shè)A發(fā)病率較絕經(jīng)前明顯增加[1]，提示雌激素與OA關(guān)系密切。多項實驗證明，給予適量雌激素可以有效緩解OA癥狀[28-30]。當(dāng)歸具有植物雌激素樣作用[31]。臨床發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸復(fù)方可以有效改善絕經(jīng)期女性骨質(zhì)[32-35]。

5 小結(jié)與展望

綜上可知，當(dāng)歸可通過保護軟骨、緩解炎癥反應(yīng)、改善肥胖和調(diào)節(jié)雌激素等的作用治療OA，但目前研究仍存在不足之處，如臨床試驗樣本過少，缺乏大樣本數(shù)據(jù)統(tǒng)計;利用當(dāng)歸調(diào)節(jié)脂肪因子和調(diào)節(jié)人體雌激素治療OA的實驗存在一定空缺;且目前當(dāng)歸的臨床應(yīng)用及相關(guān)研究多以復(fù)方或藥對的形式進行，難以突出當(dāng)歸本身的作用，在保持基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上加用當(dāng)歸，并通過對照試驗或隊列研究對其療效進行觀察，或可明確其在OA防治過程中的作用和地位;此外，實驗對象多為動物，當(dāng)作用于人體時可能存在一定差異。雖然目前的研究不能直接反映當(dāng)歸對人體作用的機制，但不可否認(rèn)這些研究為今后臨床研究奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)，在當(dāng)前已有對當(dāng)歸有效部位或其中所含活性成分相關(guān)研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，通過進一步開展臨床研究，或可明確其發(fā)揮治療OA的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，為新藥研發(fā)提供參考和依據(jù)，并豐富當(dāng)歸防治OA的內(nèi)涵。

參考文獻

[1] 中華中醫(yī)藥學(xué)會.骨性關(guān)節(jié)炎[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（2）：71-72.

[2] 賈良良，許云騰，王圣杰，等.基于“腎主骨”理論探討骨關(guān)節(jié)炎軟骨下骨重建失衡的病理機制[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2018，7（12）：42-46.

[3] 王象鵬，謝文鵬，畢亦飛，等.基于p38 MAPK信號通路分析槲皮素保護骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)軟骨的機制[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2021，27（7）：169-177.

[4] 馬崇文，張小輝，楊信信，等.MMP13在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的研究進展[J].中國矯形外科雜志，2019，27（19）：1773-1776.

[5] 陳蔚東，蔣青，陳東陽，等.p38阻斷劑對鼠關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞金屬蛋白酶表達的作用[J].中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報，2007，29（6）：777-781，834.

[6] 孫亮亮，章煌杰，魯琛，等.補腎活血中藥“杜仲-當(dāng)歸”治療骨性關(guān)節(jié)炎的作用及機制研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2019，37（11）：2639-2644，2826-2828.

[7] 齊嶸嘉.人參皂苷Rg1通過FOXO1轉(zhuǎn)錄因子預(yù)防D-半乳糖誘導(dǎo)的小鼠脂肪性肝病[D].重慶：重慶醫(yī)科大學(xué)，2020.

[8] 韋國雨，陳清雄，唐永亮，等.基于Wnt-β-catenin信號調(diào)控BMP-2表達探討當(dāng)歸四逆湯防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎臨床研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2017，35（1）：243-246.

[9] 莊超.當(dāng)歸多糖對大鼠軟骨細(xì)胞氧化應(yīng)激保護作用的實驗研究[D].南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2017.

[10] 張磊.TGF-β信號通路在骨關(guān)節(jié)炎中的研究進展[J].甘肅醫(yī)藥，2020，39（6）：494-496.

[11] 駱亞莉，安方玉，李能蓮，等.當(dāng)歸多糖及小分子提取物對TGF-β1誘導(dǎo)的HELF表達α-SMA、CTGF的影響[J].中藥藥理與臨床，2017，33（3）：73-78.

[12] 楊晶，劉濤，顏紅，等.當(dāng)歸揮發(fā)油蒿苯內(nèi)酯對大鼠前列腺增生前列腺組織TGF-β1表達的影響[J].中國醫(yī)藥指南，2015，13（1）：52-53.

[13] 楊楨，任慧利，徐莉莉，等.當(dāng)歸散對低容受性小鼠子宮內(nèi)膜IL-1β表達的影響及相關(guān)模型中醫(yī)內(nèi)涵探討[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2011，13（8）：92-94.

[14] 何麗清.當(dāng)歸貝母苦參煎劑對實驗性慢性細(xì)菌性前列腺炎大鼠前列腺中IL-1β的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2010，28（7）：1524-1526.

[15] 沈維增，呂紅梅，陳曉峰，等.當(dāng)歸拈痛湯對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30（2）：398-399.

[16] 裴現(xiàn)偉，張國秋.OA滑膜炎的認(rèn)知和治療[J].臨床醫(yī)藥文獻電子雜志，2020，7（16）：194.

[17] 楊定龍，張志強.輔助性T細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中的作用[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2020，34（7）：932-938.

[18] 王志旺，妥海燕，任遠，等.當(dāng)歸對陰虛哮喘小鼠模型Th17優(yōu)勢免疫應(yīng)答的影響[J].免疫學(xué)雜志，2016，32（1）：38-43.

[19] 馬婷婷，馮興中，王學(xué)艷.當(dāng)歸對陰虛哮喘Balb/c小鼠Th1/Th2及Th17/Treg的影響及機制研究[J].中國中藥雜志，2017，42（4）：758-762.

[20] 孟曉瑩，柴立民，王長志，等.黃芪、當(dāng)歸、忍冬藤水提凍干粉組合對白細(xì)胞介素1β誘導(dǎo)大鼠T細(xì)胞亞群增殖與分化的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2019，12（8）：1154-1159.

[21] 俞詩源，孟茹，李重陽，等.當(dāng)歸多糖對麻黃素小鼠肝組織抗氧化酶活性和NF-κB、TNF-α表達的影響[J].西北師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2015，51（1）：75-81.

[22] 陳賀寧，王長志，孟曉瑩，等.基于NF-κB和JAK/STAT通路探討黃芪、當(dāng)歸、忍冬藤水提凍干粉調(diào)控大鼠滑膜細(xì)胞增殖和凋亡的作用機制[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，29（1）：20-24.

[23] 余婧萍，賀春香，成紹武，等.當(dāng)歸芍藥散通過調(diào)控NF-κB炎性通路改善H2O2誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞氧化損傷的作用[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2020，26（10）：1-7.

[24] 賈麗超，周明學(xué)，張蕾，等.當(dāng)歸芍藥散對代謝性炎性反應(yīng)小鼠血脂和血清炎性反應(yīng)因子IL-6、MCP-1及NF-κB、PPARγmRNA表達的影響[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2014，35（6）：813-817.

[25] SCOTECE M，KOSKINEN-KOLASA A，PEMMARI A，et al.Novel adipokine associated with OA：retinol binding protein 4（RBP4）is produced by cartilage and is correlated with MMPs in osteoarthritis patients[J].Inflamm Res，2020，69（4）：415-421.

[26] 尚源融，徐家云，尚向娜.當(dāng)歸補血湯聯(lián)合貝那普利對糖尿病腎病患者腎功能及RBP4、HbA1C含量變化的影響[J].中醫(yī)藥信息，2020，37（3）：88-91.

[27] 陳靜英，藍顯明，張雪芳，等.當(dāng)歸注射液治療大鼠非酒精性脂肪肝的實驗研究[J].北方藥學(xué)，2014，11（3）：77-78.

[28] 徐曉，李興福，歐陽侃，等.雌激素與雷洛昔芬治療骨關(guān)節(jié)炎的實驗研究[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2019，12（4）：290-293，303.

[29] 尚修帥，金文杰，陶海榮.雌激素與神經(jīng)生長因子在骨關(guān)節(jié)炎疼痛中的作用機制[J].國際骨科學(xué)雜志，2017，38（1）：38-41.

[30] 李明曦.從炎性細(xì)胞因子與Dickkopf-1變化研究補腎活血方對絕經(jīng)后膝骨關(guān)節(jié)炎的干預(yù)作用[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[31] 陶仕英.二仙湯及活性成分植物雌激素樣作用機制研究[D].北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[32] 陳志維.加味當(dāng)歸補血片防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及實驗研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[33] 王凱.固本增骨方治療骨質(zhì)疏松癥的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究[D].蘭州：甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

[34] 楊菲.基于雌激素受體探討藁本內(nèi)酯對骨形成的影響及其相關(guān)機制[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[35] 張威，鄭洪新.補腎健骨中藥防治骨質(zhì)疏松機制研究概況[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2018，32（11）：74-77.

收稿日期：2021-06-18;修回日期：2021-07-25