文曉東，譚文瀾，劉 鈺，江 穎，曾 振，王春玲

(1. 廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011；2. 廣西中醫(yī)藥大學藥學院， 廣西 南寧 530001)

帕金森病是一種常見的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床以靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢步態(tài)異常為主要特征。本病的藥物治療是個復雜的問題，迄今為止尚無根治藥物，復方左旋多巴仍是控制帕金森病運動癥狀的有效藥物，但幾乎所有的病例均需終身服藥，以控制癥狀，但長期使用可導致運動并發(fā)癥如療效減退、開-關(guān)現(xiàn)象、異動癥等。近年來開展的中醫(yī)辨證治療為主體的治療帕金森病的臨床研究深化了中醫(yī)對本病的認識。雖然中醫(yī)藥治療在緩解癥狀方面不如西藥起效快，但在提高臨床療效、減低化學合成藥物的不良反應(yīng)、延長患者的有效治療時間方面，充分顯示了中醫(yī)藥治療本病的潛力和優(yōu)越性。中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病可起到良好的協(xié)同作用，充分發(fā)揮兩者的優(yōu)勢互補，提高療效[1]。但是有關(guān)如何實現(xiàn)帕金森病與中醫(yī)辨病辨證在微觀層次的中西醫(yī)結(jié)合目前鮮見相關(guān)報道，本文從線粒體自噬出發(fā)，拋磚引玉，探討帕金森病與中醫(yī)辨病辨證在微觀層次的中西醫(yī)結(jié)合的切入點，旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療帕金森病提供新的思路。

1 從肝臟論治帕金森病

帕金森病屬于中醫(yī)學“顫證”“震顫”“拘病”等范疇。目前從臨床表現(xiàn)上仍以震顫型與僵硬少動型為主。以靜止性震顫為主要表現(xiàn)的歸于中醫(yī)“顫病”范疇，病之根雖在腎，但病之標在肝。具體而言，其發(fā)病與肝風內(nèi)動關(guān)系密切?！秲?nèi)經(jīng)》病機 19 條中就有關(guān)于肝風內(nèi)動引起的筋脈攣急證候的描述。如《素問·至真要大論》記載“諸風掉眩，皆屬于肝”[2]。若肝臟陰血虧損，肝風內(nèi)動，動風傷筋，血絡(luò)筋脈失于濡養(yǎng)，筋急不柔則可誘發(fā)筋脈攣急、關(guān)節(jié)屈伸不利、搖動震顫。又如“諸熱瞀瘈，皆屬于火”[2]，此為因火熱擾亂神明，引起肝風內(nèi)動而致筋脈攣急者。明·孫一奎《醫(yī)旨緒余》曰：“顫振者，人病手足搖動，如抖擻之狀，筋脈約束不住，而莫能任持，風之象也?！盵3]風由內(nèi)生，主要病機為肝旳功能失調(diào)，引起肝風內(nèi)動，臨床表現(xiàn)為肢體、頭部顫抖不已。震顫型為主的主要病位在肝腎，以肝腎精血虧虛、水不涵木、肝風內(nèi)動為主要病機，治療主要以滋補肝腎、熄風止顫為主[4]。以肢體攣拘、僵硬少動為主要表現(xiàn)的屬于中醫(yī)“拘病”范疇?！端貑枴ち?jié)臟象論》曰：“肝者，罷極之本，……其充在筋。”[2]《素問·經(jīng)脈別論》曰：“食氣入胃，散精于肝，淫氣于筋?！盵2]中醫(yī)認為本病病位在筋，筋在臟合肝，指的是肢體運動的能量來源有賴于肝的藏血功能正常，肝藏血量充盈，調(diào)節(jié)血量功能正常，才能濡養(yǎng)筋脈，筋脈伸縮自如。病理情況下若肝血不足、筋脈失濡，則出現(xiàn)筋脈攣拘、僵硬少動、動作遲緩等。我們認為僵硬少動型為主的主要病位仍在肝腎，主要中醫(yī)病機是肝腎精血不足，血不濡筋，筋脈失養(yǎng)，治療主要以滋補肝腎、養(yǎng)血濡筋為主[5]。

帕金森病非運動癥狀包括抑郁癥、睡眠障礙、認知功能損害、疼痛、便秘、直立性低血壓、疲乏無力等，已經(jīng)成為影響患者生活質(zhì)量的重要因素。中醫(yī)學認為肝主疏泄，調(diào)暢氣機，喜條達而惡抑郁，肝體陰而用陽，肝的疏泄功能正常則氣機調(diào)暢，人體氣血平和，情志舒暢。因此，肝臟疏泄不及，氣機不暢，則情志抑郁。氣郁化火，心肝火旺，或陰血虧虛，心陰不足，心神受擾，則睡眠障礙；陰虛失潤，腸道津枯而大便秘結(jié)。肝郁日久，將會出現(xiàn)氣血虧虛、血滯為瘀，血虛失養(yǎng),瘀血阻滯，可出現(xiàn)肢體疼痛[6]。病程遷延日久，肝腎虧虛、氣血不足等本虛之象突出,腦髓空虛，發(fā)為癡呆。此外，“肝為五臟之賊”，以肝為首要臟腑論治非運動癥狀，頗有執(zhí)簡馭繁之意。

2 中西醫(yī)肝臟觀的異同點及線粒體功能為兩者融匯貫通的紐帶橋梁

中醫(yī)學認為肝屬五臟之一，位于肋部，其主要生理功能是藏血，主疏泄，主筋，其華在爪，開竅于目，與膽相表里。西醫(yī)的“肝”明確是位于上腹部的一個獨立器官，具有代謝以及分泌、排泄、解毒等方面的功能。中醫(yī)的“肝”則是一個系統(tǒng)，除了指與西醫(yī)相同的肝以外，還包括膽、與肝相關(guān)的經(jīng)絡(luò)。中醫(yī)“肝”的生理、病理涵蓋面也大于西醫(yī)的“肝”?，F(xiàn)代醫(yī)學認為肝臟是人體內(nèi)重要的代謝和解毒器官，主要功能是分泌膽汁、儲藏糖原，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的新陳代謝等，承擔著維持生命的重要功能。每個肝細胞內(nèi)有1 000～2 000個線粒體，散布于細胞質(zhì)內(nèi)，肝細胞的各項生命活動都是以線粒體功能為基礎(chǔ)，它參與肝細胞內(nèi)能量合成代謝、電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)平衡的調(diào)控、離子跨膜轉(zhuǎn)運、氧自由基生成、細胞信號轉(zhuǎn)導和細胞凋亡等一系列的細胞生理活動。

基于中西醫(yī)肝臟認識的異同點，如何實現(xiàn)衷中參西，如何在微觀層次實現(xiàn)中西醫(yī)真正意義的結(jié)合，是我們每一位中西醫(yī)結(jié)合同仁需要努力思考的問題。筆者揣測，線粒體功能為中西醫(yī)肝臟觀融匯貫通的紐帶橋梁。在帕金森病(顫證)的中醫(yī)病因病機中，肝為首要臟腑，其病位在筋，這與現(xiàn)代醫(yī)學對本病的認識存在某些共同點：一是本病病位在腦，中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元大量變性丟失導致運動障礙癥狀。腦是人體最重要的器官，葡萄糖和氧耗量占全身供給量的20%～25%，而線粒體是生物的能量供給站，腦組織中線粒體分布的數(shù)量相對較多。二是本病屬于運動障礙疾病，運動系統(tǒng)需要大量能量供給，因而線粒體分布廣泛。因此，線粒體功能可能是中醫(yī)與西醫(yī)對帕金森病(顫證)現(xiàn)代意義上溝通和尋找的共同語言。

3 線粒體自噬與帕金森病

現(xiàn)代醫(yī)學研究認為，線粒體功能損害及其引發(fā)的細胞氧化應(yīng)激損傷在帕金森病發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。因此，將線粒體作為藥物治療靶點，糾正線粒體功能障礙，逆轉(zhuǎn)由此產(chǎn)生的神經(jīng)細胞氧化應(yīng)激損傷成為防治帕金森病的重要策略， 也是當前研究和開發(fā)防治帕金森病藥物的熱點之一。

近年研究表明，帕金森病患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)線粒體發(fā)生形態(tài)改變和功能缺失(如線粒體復合體Ⅰ活性降低)[7]。同時，帕金森病動物模型的神經(jīng)元存在大量增大和水腫的線粒體，表明帕金森病的發(fā)病與線粒體的功能異常以及清除失敗有關(guān)[8]。異常積聚的陳舊線粒體能夠引起氧化應(yīng)激和毒物負擔的增加，進而造成多巴胺能神經(jīng)元的死亡，并最終導致帕金森病的發(fā)生[9]。

自噬是真核細胞通過溶酶體對其自身結(jié)構(gòu)進行降解的關(guān)鍵生物學過程，參與細胞的存活和死亡、代謝與老化等過程，維持細胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，因此對于細胞正常功能的維持具有重要的作用。當細胞感受到上游自噬信號，細胞就在胞漿內(nèi)形成一膜狀結(jié)構(gòu)，并不斷擴張，逐漸形成新月形脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的自噬泡；自噬泡不斷延伸，并將其周圍的細胞器如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體等物質(zhì)成分包裹在內(nèi)，形成環(huán)狀雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬體；自噬體隨后與溶酶體結(jié)合成自噬溶酶體，溶酶體酶隨之將包裹的內(nèi)容物降解，產(chǎn)生氨基酸、脂肪酸等，供細胞利用，并將殘渣排出細胞外。在此過程中，自噬泡和自噬體是產(chǎn)生自噬的形態(tài)標志；同時，胞漿內(nèi)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3,LC3)經(jīng)酶解形成胞漿型LC3-Ⅰ，然后轉(zhuǎn)變?yōu)槟ば蚅C3-Ⅱ，定位于自噬體膜上，成為自噬的生化標志。目前研究證實，自噬受Ⅰ型PI3K/Akt/mTOR(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號途徑所抑制，而被Ⅲ型PI3K信號通路所激活[10]。此外，AMPK信號通路也能正向調(diào)控自噬。經(jīng)上游PI3K/Akt活化的mTOR能夠磷酸化ULK1(ATG1同源類似物)的Ser757位點，并破壞AMPK與ULK1之間聯(lián)系，抑制自噬信號；相反，在能量不足情況下，AMPK作用于ULK1，導致ULK1多個位點磷酸化，包括Ser317和Ser777，促進細胞自噬[11]。

線粒體自噬是一種選擇性清除受損或多余線粒體的自噬現(xiàn)象。通過線粒體自噬，受損的線粒體得以降解，以此維持細胞內(nèi)線粒體穩(wěn)態(tài)的平衡[12-13]，在改善細胞氧化應(yīng)激和維持自身穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。對于腦內(nèi)能量要求比較高的神經(jīng)元細胞來說，多種遺傳與環(huán)境因素導致的線粒體自噬缺陷可以導致陳舊線粒體堆積，受損的線粒體活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增多，細胞內(nèi)氧化應(yīng)激加劇，造成神經(jīng)元細胞的死亡[14]，進而導致包括帕金森病在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。已知多種帕金森病相關(guān)基因編碼的蛋白如PINK1、PARKIN、α-突觸核蛋白、DJ-1、LRRK2參與線粒體自噬的調(diào)節(jié)[15]，這些蛋白相互聯(lián)系，協(xié)同參與線粒體自噬的調(diào)節(jié)。編碼上述蛋白的基因發(fā)生突變將導致線粒體自噬功能失調(diào)，是造成帕金森病神經(jīng)變性的重要機制[16]。此外，環(huán)境毒物如 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)、6-OHDA以及魚藤酮、百草枯、錳等通過血腦屏障聚集于富含線粒體的神經(jīng)細胞和神經(jīng)突觸中，使線粒體受到損傷，線粒體膜電位降低，線粒體自噬缺陷，陳舊線粒體堆積，受損的線粒體ROS生成增多，細胞內(nèi)氧化應(yīng)激加劇，進而引起細胞通路異常甚至嚴重病變，造成多巴胺能神經(jīng)元大量缺失，導致神經(jīng)退行性疾病如帕金森病、阿爾茨海默病等[17]。

4 基于調(diào)控線粒體自噬探討斂肝熄風養(yǎng)血濡筋法的藥效及作用機制

帕金森病在傳統(tǒng)中醫(yī)學體系上稱之為“顫證”。顫證以六經(jīng)辨證而言，病在厥陰。顫證的病機涉及肝氣、肝血；肝為風木之臟，主疏泄，疏泄太過，肝風內(nèi)動，則發(fā)為顫?。桓沃鞑匮?，濡養(yǎng)筋脈，厥陰臟虛，筋失濡養(yǎng)，則筋脈拘急，發(fā)為拘病。故顫證的這兩大主癥均符合厥陰病的主要病機，臟氣虧虛，不能主持，寒熱相激，陰陽相蕩而風起顫動也?？梢姡赎幣K虛、肝臟功能失調(diào)貫穿于顫證發(fā)病的全過程，是顫證病變過程中的重要病理生理學機制。因此，斂肝熄風、養(yǎng)血濡筋法是治療顫證的關(guān)鍵治則，并且要貫穿于顫證治療的始終[18]。斂肝熄風止顫方(原名：帕病 2 號科研方)源自《傷寒論》厥陰病主方烏梅丸，由烏梅、龜板、何首烏、熟地黃、天麻、白芍、當歸、川芎、葛根、人參、黃連、附子、石菖蒲共 13 味中藥組成，為臨床治療帕金森病(顫證)的經(jīng)驗方。臨床研究發(fā)現(xiàn)其對于帕金森病(顫證)有確切療效，可明顯改善早期帕金森病(顫證)患者的生活質(zhì)量，并能有效改善帕金森病(顫證)患者的運動功能[19-20]。

筆者項目組近年來一直從事斂肝熄風止顫方治療帕金森病的機制研究，顯示斂肝熄風止顫方對帕金森病模型動物具有明顯的神經(jīng)保護作用，可明顯改善帕金森病模型大鼠的旋轉(zhuǎn)行為，提高其抗氧化能力和清除自由基的能力，能抑制神經(jīng)細胞凋亡，增加黑質(zhì)內(nèi)TH的表達，并且可通過調(diào)節(jié) Bcl-2/Bax表達數(shù)量而起到保護黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的作用[21-22]。因此筆者推測，斂肝熄風止顫方可能是通過調(diào)節(jié)線粒體自噬，調(diào)控線粒體穩(wěn)態(tài)失衡改善腦神經(jīng)元功能來治療帕金森病。

5 小 結(jié)

中西醫(yī)結(jié)合并非治療同一疾病的單純中藥+西藥，中西醫(yī)在真正意義上結(jié)合需要不斷地尋找共同語言來進行溝通，尋找和建立共同語言是中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)理論的基石，中西醫(yī)結(jié)合的終極目標是綜合統(tǒng)一中西醫(yī)藥學知識，創(chuàng)立新醫(yī)藥學[23]。

筆者長期從事帕金森病(顫證)的中西醫(yī)結(jié)合防治研究，在多年的臨床工作中，總結(jié)前人及當代醫(yī)學工作者治療帕金森病(顫證)的經(jīng)驗，獨辟蹊徑，提出“從肝論治帕金森病”的論點，并結(jié)合中西醫(yī)肝臟觀的異同點，提出線粒體功能作為中西醫(yī)結(jié)合的紐帶橋梁，結(jié)合筆者課題組的基礎(chǔ)實驗研究，采用“以方測證”的方法，從線粒體自噬角度詮釋斂肝熄風養(yǎng)血濡筋法的藥效及作用機制，探討在微觀層次上實現(xiàn)帕金森病中西醫(yī)結(jié)合的切入點。只有使現(xiàn)代中、西醫(yī)學對帕金森病(顫證)的病因病機在微觀層次上找到兩者的共同語言進行溝通，這樣才能使中西醫(yī)結(jié)合防治帕金森病(顫證)在真正意義上得到實現(xiàn)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。