張文怡，南楠，高秉鈺，李相儒，馬釗，張報(bào)恩，宋現(xiàn)濤

目前,我國冠心病的發(fā)病率和死亡率仍不斷上升，造成巨大的醫(yī)療花費(fèi)[1-2]。除了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之外，精神心理因素可能在冠心病的發(fā)生及進(jìn)展過程中具有重要作用。在諸多心理因素中，抑郁與冠心病間的聯(lián)系似乎更為密切。研究顯示，冠心病患者中的抑郁的患病率可達(dá)10%以上，這一比例明顯高于普通人群[3]。同時(shí)，抑郁也可能是冠心病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[4]。抑郁與冠心病遠(yuǎn)期預(yù)后關(guān)系的研究較少。抑郁癥狀與冠心病預(yù)后的相關(guān)性也可能受隨訪時(shí)長，對混雜因素的調(diào)整程度等多種因素的影響因而在不同研究間存在較大差異[5]。本研究通過標(biāo)準(zhǔn)化抑郁評價(jià)量表對住院冠心病患者的抑郁狀態(tài)進(jìn)行調(diào)查，并通過較長期隨訪觀察抑郁癥狀是否與冠心病患者不良預(yù)后相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊(duì)列研究，連續(xù)納入2018 年6 月至 2018 年11 月期間于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科住院并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者730 例，完成2 年隨訪的640 例患者納入分析。640 例冠心病患者的年齡為（60.3±10.4）歲，其中女性131 例（20.5%）。根據(jù)患者健康問卷（PHQ）-9抑郁量表評分將患者分為抑郁組（n=119）與非抑郁組（n=521）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）通過冠狀動(dòng)脈造影檢查發(fā)現(xiàn)至少 1 支心外膜冠狀動(dòng)脈存在50%及以上的狹窄或具有明確的冠心病史。（2）能夠理解PHQ-9 抑郁量表的相關(guān)內(nèi)容并自主作答。（3）患者充分了解本研究的目的及主要內(nèi)容，同意參與本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他精神疾病患者。（2）合并肝腎功能或其他臟器功能嚴(yán)重不全者。（3）處于疾病終末期或合并其他可能對實(shí)驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生明顯影響的疾病如腫瘤、急慢性感染性疾病、免疫系統(tǒng)異常、血液病等。（4）不能配合或有嚴(yán)重認(rèn)知障礙者。（5）臨床資料嚴(yán)重缺失者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 基線資料收集

入院24 h 內(nèi)收集患者一般資料，包括性別、年齡、高血壓、糖尿病、既往心肌梗死史、既往冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建治療、此次發(fā)病情況，冠心病藥物治療情況、吸煙、飲酒、身高、體重等。記錄入院后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如血脂水平（包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇）、糖化血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、尿酸、血肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸等。記錄超聲心動(dòng)圖及心功能檢查結(jié)果如左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)、舒張功能異常指標(biāo)等。記錄冠狀動(dòng)脈病變及治療情況。

1.3 抑郁癥狀評價(jià)方法

PHQ-9 抑郁量表在抑郁評估中具有良好的信效度并推薦用于冠心病患者的抑郁癥狀篩查[6]。該抑郁量表由 9 個(gè)四分類條目組成，每條目分為 4 級，0 分為完全沒有抑郁癥狀，1 分為有幾天抑郁癥狀，2 分為有一半以上的時(shí)間存在抑郁癥狀，3 分為幾乎每天都有抑郁癥狀。根據(jù)總分判定抑郁程度：0～4 分為無抑郁，5～9 分為輕度抑郁，10～19 分為中度抑郁，20～27 分為重度抑郁。研究顯示在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中以評分≥5 分為標(biāo)準(zhǔn)對于住院冠心病患者抑郁的篩查具有較高的敏感度與特異度[6]，故本研究將評分≥ 5 分定義為合并抑郁。由于該評分存在一定主觀性，在研究開始前對參與評分的心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)。

1.4 隨訪及終點(diǎn)事件

患者出院后通過電話或門診進(jìn)行隨訪，主要研究終點(diǎn)為2 年期間主要不良心血管事件（MACE）的發(fā)生情況，包括全因死亡、非致死性心肌梗死和再次血運(yùn)重建。終點(diǎn)事件按照國際心血管臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化定義整理及記錄[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）或中位數(shù)（P25，P75）表示。正態(tài)分布數(shù)據(jù)的組間比較采用獨(dú)立性t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)的組間比較則采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，若任一表格內(nèi)理論頻數(shù)小于5，則應(yīng)用 Fisher's 確切概率法檢驗(yàn)。采用 Kaplan-Meier 生存曲線進(jìn)行生存分析。采用多因素 Cox 回歸分析抑郁對冠心病患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較（表1）

表1 抑郁組與非抑郁組患者臨床基線特征比較[例(%)]

640 例冠心病患者中合并抑郁癥狀患者有119例，占比18.6%。抑郁組患者的女性、高脂血癥、房顫的患者比例明顯高于非抑郁組（P<0.05）。抑郁組和非抑郁組患者的實(shí)驗(yàn)室及超聲心動(dòng)圖結(jié)果的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，抑郁組與非抑郁組冠狀動(dòng)脈病變及介入治療情況差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

2.2 抑郁組與非抑郁組患者2 年隨訪終點(diǎn)事件發(fā)生情況的比較（表2）

表2 抑郁組與非抑郁組患者2 年隨訪結(jié)果比較[例(%)]

抑郁組的死亡率（4.2% vs 1.0%，P=0.010）高于非抑郁組，抑郁組與非抑郁組再次血運(yùn)重建（4.2%vs.4.8%，P=0.781）和非致死性心肌梗死（0.8% vs.1.3%，P=0.656）的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組總MACE 發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（9.2% vs.7.1%，P=0.423）。

Kaplan-Meier 生存曲線以及l(fā)og-rank 檢驗(yàn)結(jié)果（圖1）顯示，抑郁組患者的2 年無MACE 生存率與非抑郁組患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rankP=0.840）。

圖1 抑郁組與非抑郁組2 年無MACE 生存率的Kaplan-Meier 生存曲線

2.3 多因素Cox 回歸分析（表3）

表3 冠心病患者2 年主要不良心血管事件的多因素Cox 回歸分析

冠心病患者2 年發(fā)生MACE 影響因素的多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，女性（HR=3.845，95%CI:1.376～10.745，P=0.010），吸煙（HR=4.978,95%CI:1.788～13.864,P=0.002），高舒張壓（HR=2.587，95%CI:1.051～6.369，P=0.039）以及低左心室射血分?jǐn)?shù)（HR=3.086，95%CI:1.553～6.133，P=0.001）是冠心病患者M(jìn)ACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。抑郁癥狀不是冠心病患者發(fā)生MACE 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=0.673，95%CI:0.245～1.849，P=0.442）。

3 討論

在心血管疾病的診療過程中，抑郁癥狀通常未被給予足夠重視。據(jù)報(bào)道，抑郁癥已成為導(dǎo)致我國居民壽命損失的主要疾病之一[8]，但國內(nèi)綜合醫(yī)院非精神科醫(yī)生對抑郁障礙的了解程度欠佳，重視程度不足，導(dǎo)致抑郁識別率普遍較低，遠(yuǎn)低于國外平均水平[9]。既往證據(jù)顯示，抑郁與心血管疾病的共病率很高，但不同研究結(jié)果間存在較大差異。在一項(xiàng)評價(jià)抑郁對急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者（ACS）預(yù)后影響的系統(tǒng)評價(jià)中，研究者發(fā)現(xiàn)，既往研究中ACS患者中合并抑郁的比例從5%到53%不等[10]。因此，采用統(tǒng)一且標(biāo)準(zhǔn)化的評價(jià)方法對于評估抑郁與冠心病間的關(guān)系至關(guān)重要。本研究采用國際推薦的標(biāo)準(zhǔn)化量表對住院冠心病患者的抑郁程度進(jìn)行評價(jià)，發(fā)現(xiàn)冠心病患者合并抑郁癥狀的比例為18.6%，證實(shí)了抑郁在冠心病患者中并不少見。

研究顯示，不同性別冠心病患者的抑郁患病率存在明顯差異。與男性相比，女性冠心病患者合并抑郁癥的比例明顯更高[11]。Katon 等[12]研究表明，患有多種慢性疾病患者的抑郁癥狀更嚴(yán)重，且抑郁與慢病臨床癥狀的增加有關(guān)。與既往研究的結(jié)果類似，本研究中抑郁組患者女性、高脂血癥、心房顫動(dòng)的患者比例明顯高于非抑郁組。因此對具有上述特征的冠心病患者的抑郁癥狀應(yīng)當(dāng)給予足夠重視。

既往大部分研究表明抑郁是冠心病患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)針對心肌梗死后患者的研究顯示，抑郁程度尤其是住院期間的抑郁與患者的長期生存率密切相關(guān)[13]。然而，本研究通過2 年的隨訪發(fā)現(xiàn)，抑郁對冠心病患者的MACE 發(fā)生率無影響。與本研究類似，DANREHAB 研究對534 例因冠心病入院的患者進(jìn)行了1 年的隨訪，同樣沒有發(fā)現(xiàn)抑郁與不良結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)[14]。以往的一項(xiàng)大型Meta分析對54 項(xiàng)探討抑郁與冠心病發(fā)生或預(yù)后關(guān)系的隊(duì)列研究進(jìn)行了綜合評價(jià)，發(fā)現(xiàn)不同研究間對于危險(xiǎn)因素以及冠心病嚴(yán)重程度的調(diào)整程度存在差異，而是否對混雜因素進(jìn)行調(diào)整對于危險(xiǎn)比結(jié)果有較大影響[15]。另一項(xiàng)前瞻性研究顯示，抑郁是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后冠心病患者2 年內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但術(shù)后的3～5 年，抑郁對不良預(yù)后的影響不再顯著[16]。上述關(guān)于抑郁對冠心病預(yù)后的影響的研究間相互矛盾的結(jié)果可能與潛在的混雜因素、樣本量、隨訪時(shí)長等有關(guān)，因此，抑郁是否為冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有待進(jìn)一步研究。

行為學(xué)或生物學(xué)因素可能是抑郁與冠心病間相互聯(lián)系的重要機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁與多種不良生活方式或行為相關(guān)，F(xiàn)ergusson 等[17]研究顯示，抑郁癥與吸煙的風(fēng)險(xiǎn)增加以及戒煙的可能性降低有關(guān)。另一方面，抑郁與冠心病間相互作用的可能生物學(xué)機(jī)制包括血小板活性增加、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)代謝、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增加及與之相關(guān)的代謝綜合征及心律失常等[5]。既往有報(bào)道顯示，冠心病合并抑郁可能與多種生物學(xué)或血清學(xué)指標(biāo)如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、C 反應(yīng)蛋白等指標(biāo)相關(guān)[18-19]。然而，本研究并未發(fā)現(xiàn)上述指標(biāo)在抑郁與非抑郁組間存在差異。因此，未來仍有必要繼續(xù)研究冠心病與抑郁相關(guān)機(jī)制，探索有診斷價(jià)值和預(yù)測潛能的生物學(xué)標(biāo)志物。

本研究存在一定的局限性。首先，由于本研究為單中心研究，研究對象的納入可能存在選擇偏倚，無法代表所有冠心病患者。其次，本研究僅在患者入院期間進(jìn)行一次臨床資料的采集，可能無法代表長期的平均水平。第三，本研究有部分患者失訪，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響。此外，本研究主要收集了患者醫(yī)學(xué)相關(guān)指標(biāo)及數(shù)據(jù)，未對其他心理或社會因素進(jìn)行分析，可能會導(dǎo)致結(jié)論出現(xiàn)偏差。綜上，未來仍需更多的臨床研究探討抑郁癥狀對冠心病患者預(yù)后的影響。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突