董瑩，王馨，陳祚，張林峰，田野，王增武，代表中國心血管疾病監(jiān)測、預防預警和治療技術應用研究組

冠心病是危害我國人民生命健康的重大公共衛(wèi)生問題，據中國衛(wèi)生健康統計年鑒2018 數據顯示[1]，2017 年我國城市和農村居民冠心病死亡率分別為115.32/10 萬 和122.04/10 萬。眾所周知[2-6]，高 血壓和血脂異常是冠心病發(fā)生發(fā)展的兩個重要危險因素。但既往關于血脂與冠心病事件發(fā)生風險的研究主要集中在脂蛋白中脂質成分（如血漿膽固醇）與冠心病的關系，近些年越來越多的研究指出載脂蛋白在冠心病的發(fā)生發(fā)展中也起到了重要作用[7]。

載脂蛋白B（apolipoprotein B，apoB）、載脂蛋白A-1（apolipoprotein A-1，apoA-1）是重要的兩類載脂蛋白，二者的比值（apoB/apoA-1）反映了血漿中抗動脈粥樣硬化和促動脈粥樣硬化因素的平衡，可能對于冠心病風險預測具有更高的價值[7]。但以上的研究大多集中在國外，中國人群的研究相對較少或研究類型為橫斷面研究[8-13]。本研究在中國部分地區(qū)自然人群中探究apoB/apoA-1 對冠心病事件的獨立預測作用以及血壓和apoB/apoA-1 兩因素對冠心病事件的聯合作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

來源于2009～2010 年衛(wèi)生行業(yè)科研專項“中國心血管疾病監(jiān)測、預防預警和治療技術應用”。該研究于2009～2010 年利用整群隨機抽樣的方法在中國華北、華南、東北、西北、西南12 個監(jiān)測區(qū)選取35～64 歲研究對象進行心血管危險因素調查，具體抽樣方法參照文獻[14]。由于機構重組和人員變動，2016～2017 年僅對12 個地區(qū)中的9 個地區(qū)（8 965 例）進行后續(xù)隨訪，并記錄終點事件。在排除175 例有心腦血管疾病史者（腦卒中、冠心病、其他類型心臟?。┖?2 例無血脂等基線資料者，最終8 728 例研究對象納入最終分析。本項目由中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有研究對象均知情并簽署知情同意書。

1.2 調查內容

調查前由項目組統一制定調查方案、問卷。參與調查人員均須接受培訓并考核合格后方可參與本次研究。問卷收集研究對象的一般資料，包括個人基本情況，疾病史和行為生活方式等。體重測量時要求空腹，脫掉外套、帽子，精確至0.1 kg；身高測量精確到0.1 cm，并進行體重指數（BMI）的計算。血壓測量時采用校準的汞柱血壓計，要求對象在測量前靜坐5 min，并且在測量前0.5 h 內禁止劇烈運動或飲興奮飲料，選擇右上臂進行血壓測量。連續(xù)測量3 次，每兩次間隔0.5 min，將3 次的均值作為個體最終的血壓值。最后收集研究對象的血標本并進行生化指標的測量：研究對象空腹至少12 h，所有的實驗室指標均由統一的中心實驗室進行檢測。其中，空腹血糖（FPG）采用葡萄糖氧化酶法（GOP-POD），總膽固醇（TC）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）采用酶法進行檢測。對于甘油三酯<4.5 mmol/L 可采用Friedewald 公式計算低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）[15]。脂蛋白a、apoB、apoA-1 均采用免疫比濁法測定。為了探究apoB/apoA-1 對冠心病事件的作用，根據apoB/apoA-1 的中位數將研究對象分為apoB/apoA-1<0.64 組（n=4 443）和apoB/apoA-1 ≥0.64 組（n=4 285）。

1.3 變量定義

（1）吸煙：一生中至少吸煙超過20 包，或每日至少吸1 支且連續(xù)至少1 年；（2）飲酒：近1 個月每周至少飲酒1 次；（3）糖尿?。篎PG ≥7.0 mmol/L，或之前診斷為糖尿病并接受降糖治療；（4）根據2010年中國高血壓指南的定義[16]高血壓：收縮壓（SBP）≥140 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），和（或）舒張壓（DBP）≥90 mmHg，和（或）近兩周高血壓用藥。

1.4 終點事件

終點事件是由各地的調查員入戶（面對面）或通過電話隨訪的形式獲得，同時結合當地醫(yī)生的就診記錄。終點事件為冠心?。杭毙孕募」Ｋ?、缺血性心臟驟停、慢性冠心病和冠狀動脈支架置入或冠狀動脈旁路移植術。各中心隨訪負責人對以上資料進行檢查、核對，所有可能的冠心病事件均由獨立的事件委員會進行復審，以確定研究對象最終是否符合冠心病事件的最終診斷。

1.5 統計學方法

采用SAS9.4 統計軟件進行統計學分析，對于連續(xù)型變量使用均數±標準差表示，采用單因素方差分析進行組間差異比較；對于分類變量，使用率表示，采用卡方檢驗進行組間差異比較。生存分析采用Kaplan-Meier 曲線和log-rank 檢驗。Cox 比例風險模型用于計算HR 和相應的95%CI。在進行HR 計算時，調整了年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、糖尿病、糖尿病用藥、高血壓用藥和血壓水平。為了探究apoB/apoA-1 與血壓對冠心病事件的聯合作用，使用相對超危險度比（RERI）、歸因比（AP）來評價apoB/apoA-1與血壓對冠心病事件的相加交互作用[17]。如果兩個因素有相加交互作用，則RERI 和AP 的95%CI 不包含1[18-19]。P<0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 調查人群基本特征

最終8 728 例研究對象納入分析，平均年齡（50.1±8.0）歲，其中男性3 922 例（44.9%），女性4 806例（55.1%）。與apoB/apoA-1<0.64 組相比，apoB/apoA-1 ≥0.64 組中糖尿病、吸煙、高血壓用藥和糖尿病用藥者的比例均有所增高（P均<0.05）；年齡、DBP、BMI、LDL-C、TC、LPA 和FPG 也均增高，HDL-C、飲酒降低，差異均有統計學意義（P均<0.05）（表1）。

表1 不同apoB/apoA-1 人群基本特征（）

表1 不同apoB/apoA-1 人群基本特征（）

注：apoB：載脂蛋白B；apoA-1:載脂蛋白A-1；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；LPA：脂蛋白a；FPG：空腹血糖。1 mmHg=0.133 kPa

2.2 apoB/apoA-1 與冠心病事件的關聯分析

經過中位隨訪時間為6.35 年的隨訪，最終納入的8 728 例研究對象，有88 例發(fā)生了冠心病事件。Kaplan-Meier 分析結果顯示，apoB/apoA-1 ≥0.64組與<0.64 組的生存曲線明顯分離（log-rank 檢驗=14.49，P<0.001），且apoB/apoA-1 ≥0.64 組其累計生存率要明顯低于apoB/apoA-1<0.64 組（圖1）。與apoB/apoA-1<0.64 組相比，apoB/apoA-1 ≥0.64組冠心病事件的發(fā)生率也有所增高（0.96/1 000 人年vs.2.25/1 000 人年）。Cox 等比例回歸分析結果顯示，調整年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、糖尿病用藥、高血壓用藥和血壓水平后，與apoB/apoA-1<0.64 組相比，apoB/apoA-1 ≥0.64 組冠心病事件發(fā)生的HR 為1.54 [95% CI：0.97～2.45，P=0.069]。當apoB/apoA-1 以連續(xù)型變量進入方程時，apoB/apoA-1 每增高1 個單位，冠心病事件的發(fā)生風險增 加4.18 倍[HR=5.18（95% CI：2.18～12.33），P<0.001]（表2）。

表2 不同apoB/apoA-1 分級冠心病事件發(fā)生率

圖1 不同apoB/apoA-1 下冠心病事件的生存曲線

2.3 apoB/apoA-1 與血壓聯合作用對冠心病事件的關聯分析

apoB/apoA-1 <0.64 合并血壓正常的研究對象，冠心病事件的發(fā)生率為0.73/1 000 人年；高血壓合并apoB/apoA-1 ≥0.64 者冠心病事件的發(fā)生率3.77/1 000 人年。Cox 等比例回歸分析結果顯示，在調整了年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒、糖尿病、糖尿病用藥、高血壓用藥后，與apoB/apoA-1 較低且血壓正常研究對象相比，高血壓合并apoB/apoA-1 較高研究對象，冠心病事件發(fā)生HR 為2.96 [95% CI：1.54～5.67），P=0.001]（表3）。當apoB/apoA-1 和血壓兩個同時存在時冠心病事件的發(fā)生風險明顯增加[交互作用相對超額危險度（RERI）：1.542，95%CI：0.21～2.88；歸因比（AP）：0.522，95%CI：0.23～0.82，P=0.024]。

表3 apoB/apoA-1 與高血壓聯合冠心病事件發(fā)生率

3 討論

本研究發(fā)現，在中國部分地區(qū)中年人群中，調整年齡、BMI 和血壓等危險因素后，apoB/apoA-1增高與冠心病事件獨立相關；此外，apoB/apoA-1 和血壓對冠心病事件具有正相加交互作用。

血脂異常是動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的重要危險因素。關于血脂異常，TC、LDL-C、HDL-C和TG 已列為臨床常規(guī)血脂檢測項目。因此，既往研究大多關注TC 和血壓對心血管事件、全因死亡事件的影響。但是近期研究顯示，反映致動脈粥樣硬化脂蛋白顆?？偤偷腶poB 與反映抗動脈粥樣硬化HDL 顆?？偤偷腶poA-1 比值，較LDL 和其他常規(guī)脂質指標更能準確反映心血管事件風險。在一些預測冠狀動脈性疾病發(fā)生風險的研究中發(fā)現[9,20]，apoB/apoA-1 優(yōu)于其他血脂指標及一些膽固醇比值：TC/HDL-C，LDL-C/HDL-C 等。因此，在本次研究中我們選擇探究apoB/apoA-1 對冠心病事件的影響，結果我們發(fā)現，在控制了年齡、性別等其他危險因素后，apoB/apoA-1 對冠心病事件的發(fā)生風險明顯增高（apoB/apoA-1 每增高1 個單位，冠心病事件的發(fā)生風險增加4.18 倍），與既往研究得到了相似的結論[21-22]。

此外，apoB/apoA-1 和血壓兩個因素對冠心病事件具有正相加交互作用。既往一些流行病學研究指出血脂與血壓的聯合作用增加冠心病事件和死亡事件的發(fā)生風險。例如，一項法國18～55 歲的人群研究顯示[23]，經過平均13 年的隨訪，在男性中，即使SBP（130～139 mmHg）和TC（200～239 mg/dl）均為邊緣增高，其合并作用也可導致冠心病死亡風險增加3 倍。另一項在美國芝加哥的研究顯示，在年齡、種族、受教育程度、BMI 等一些混雜因素調整后，無論在男性或女性中，高血壓合并血脂增高（TC ≥6.2 mmol/L）者冠心病死亡的風險均明顯增高（男性：RR=3.73，95% CI:1.50～9.29；女性：RR=4.55，95% CI:2.52～8.23）。其主要病理生理學機制是apoB/apoA-1 增高和高血壓會增加氧化應激，即過量的活性氧與內源性清除活性氧的抗氧化系統間失去平衡。其次，也可能是二者同時存在增加了內皮損傷的風險[24]，從而增加了冠心病事件的發(fā)生。

本研究的優(yōu)勢在于，在中國部分地區(qū)使用前瞻性的方法探究了apoB/apoA-1 單獨及其與血壓的聯合作用于冠心病事件發(fā)生風險的影響。然而，其中也存在一定的局限性。本研究并沒有采用完全隨機抽樣的方式，故在人群的代表性方面可能存在一定的不足；此外，本研究僅在35～64 歲人群中進行了調查，故外推全人群時需要注意。

綜上，我們發(fā)現在中國部分地區(qū)中年人群中apoB/apoA-1 增高可增加冠心病事件的發(fā)生風險。apoB/apoA-1 和高血壓對冠心病事件具有正相加交互作用，兩個因素同時存在時冠心病事件的發(fā)生風險明顯增加。因而，在中國人群中預防冠心病事件需要apoB/apoA-1 和血壓同時關注。

中國心血管疾病監(jiān)測、預防預警和治療技術應用研究組成員：中國醫(yī)學科學院 阜外醫(yī)院 國家心血管病中心（王增武、張林峰、陳祚、王馨、邵瀾、郭敏、田野、董瑩），山西省盂縣人民醫(yī)院（郭東雙），新疆維吾爾自治區(qū)伊犁哈薩克自治州疾病預防控制中心（王東升、陳濤、夏目西旦），云南省勐?？h疾病預防控制中心（蘇梅惠、張勇德），陜西省漢中市人民醫(yī)院（楊睿海、楊軍、任勇、淡買琦、王怡悅、余明達、居茹），黑龍江省哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院（田野、董禮航、孫鳳宇、袁福才），四川省德陽市疾病預防控制中心（譚大華、鄭治國、鄭菁菁、徐陽），江蘇省常州市金壇區(qū)疾病預防控制中心（周鑫、朱云洋、何怡、喜慶萍），北京市朝陽區(qū)疾病預防控制中心（韓曉燕、李哲），北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務中心（李全富），浙江省舟山市普陀區(qū)人民醫(yī)院（孫展杭、戴晨）

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突