陳宇飛，黃畢，李曉飛，王釗，范思洋，樊曉寒

急性主動(dòng)脈夾層（AAD）發(fā)病急，死亡率高，根據(jù)病變部位是否涉及升主動(dòng)脈分為Stanford A 型和B 型主動(dòng)脈夾層[1]。高血壓等心血管疾病是AAD 的重要危險(xiǎn)因素[2]。糖尿病是高血壓等心血管疾病的危險(xiǎn)因素，合并糖尿病的心血管疾病患者預(yù)后相對(duì)較差[3-9]。因此，糖尿病曾一度被認(rèn)為是主動(dòng)脈夾層的危險(xiǎn)因素[10-11]。矛盾的是，研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)較低，提示糖尿病可能是主動(dòng)脈夾層發(fā)病的保護(hù)因素[11-16]。本研究通過(guò)分析中國(guó)人群中有無(wú)合并糖尿病的主動(dòng)脈夾層患者臨床特征及預(yù)后，探討糖尿病是否為主動(dòng)脈夾層患者短期及中期預(yù)后的保護(hù)因素。

1 資料與方法

研究對(duì)象：本項(xiàng)研究是一項(xiàng)單中心、回顧性的觀察性研究。入選2008 年1 月至2010 年12 月就診于中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院急診科，通過(guò)CT 確診的AAD 患者994 例。排除標(biāo)準(zhǔn)：有引起AAD 明確病因的患者，如馬凡綜合征患者、Loeys-Dietz 綜合征患者、繼發(fā)于心臟手術(shù)的醫(yī)源性主動(dòng)脈夾層患者、慢性主動(dòng)脈夾層患者等。本研究已通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

臨床資料采集：記錄人口學(xué)特征；既往史，包括高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、吸煙史、飲酒史；疼痛持續(xù)時(shí)間；入院時(shí)生命體征，包括收縮壓、舒張壓、心率；實(shí)驗(yàn)室檢查，包括白細(xì)胞、血小板、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體、血肌酐、升主動(dòng)脈直徑、心包積液；記錄患者的治療方案和住院期間預(yù)后情況。通過(guò)電話等方式，對(duì)患者進(jìn)行中期隨訪。

糖尿病及終點(diǎn)事件的定義：糖尿病定義為具有典型糖尿病癥狀且隨機(jī)血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或空腹靜脈血漿血糖≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h 血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L。短期終點(diǎn)事件定義為AAD 患者急診科就診后30 d 內(nèi)的全因死亡，中期終點(diǎn)事件定義為AAD 患者隨訪期間的全因死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示，分類(lèi)變量以頻數(shù)（百分比）表示；連續(xù)變量的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，分類(lèi)變量的組間比較采用卡方檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，對(duì)比有無(wú)糖尿病AAD患者短期及中期生存情況的差異。采用單因素和多因素Cox 回歸模型分析影響AAD 患者預(yù)后的因素。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 有無(wú)糖尿病AAD 患者的臨床基線資料比較

根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，本研究共納入994 例（男性804 例、女性190 例）AAD 患者，其中Stanford A 型AAD 患者520 例，B 型AAD 患者 474 例。合并糖尿病的AAD 患者40 例（4.0%），其中A 型AAD 患者中16 例合并糖尿?。?.1%），B 型AAD 患者24 例合并糖尿?。?.1%）。分析比較有無(wú)糖尿病的AAD 患者的基線資料（表1），結(jié)果顯示，合并糖尿病的AAD 患者較不合并糖尿病的AAD 患者平均年齡更大[（58.1±12.1）歲 vs.（49.6±11.5）歲，P<0.001]，合并高血壓、冠心病、高脂血癥患者的比例更高（87.5% vs.72.0%，20.0% vs.4.2%，22.5%vs.7.1%，P<0.05）。兩者在性別比例、入院時(shí)生命體征的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。在主要輔助檢查方面，合并糖尿病的AAD 患者空腹血糖水平顯著高于未合并糖尿病的AAD 患者（P<0.001），而白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白水平、D-二聚體水平等在兩者之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩者的治療策略中，藥物治療方式如β 受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；合并糖尿病的患者32.5%接受外科手術(shù)治療，未合并糖尿病的患者44.5%接受外科治療，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表1 合并與不合并糖尿病的急性主動(dòng)脈夾層患者臨床基線資料比較

2.2 有無(wú)糖尿病的AAD 患者的終點(diǎn)事件比較

合并和未合并糖尿病的AAD 患者30 d 死亡率分別為2.5%（1/40）和8.2%（78/954），兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

本研究中位隨訪時(shí)間為21.3(10.7，40.7)個(gè)月。隨訪期間共141 例（14.2%）患者死亡。合并糖尿病的40 例AAD 患者中有4 例（10.0%）死亡，未合并糖尿病的954 例AAD 患者中有137 例（14.4%）死亡，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

合并與未合并糖尿病的AAD 患者的短期（圖1A）和中期（圖1B）生存情況的Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，雖然合并糖尿病的AAD 患者累計(jì)生存率較未合并糖尿病的AAD 患者有升高的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank 分別為1.677 和2.162，P值分別為0.195 和0.141）。

圖1 合并與未合并糖尿病的急性主動(dòng)脈夾層患者短期和中期生存情況的生存曲線

2.3 糖尿病和AAD 患者短期、中期預(yù)后的相關(guān)性

糖尿病與AAD 患者短期預(yù)后相關(guān)性的分析如表2 所示，單因素Cox 回歸分析顯示，飲酒史、入院舒張壓、入院心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白水平、血肌酐水平、接受手術(shù)治療是AAD 患者30 d 死亡的影響因素，而糖尿病不是AAD 患者30 d 死亡的影響因素（HR=0.295，95%CI:0.041～2.119，P>0.05）；多因素Cox 回歸分析中，調(diào)整年齡、性別和其他影響因素，糖尿病仍不是AAD 患者短期死亡的影響因素（HR=0.251，95%CI:0.027～2.372，P>0.05），飲酒史、入院時(shí)舒張壓水平、入院心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐水平、接受手術(shù)治療是影響AAD 患者30 d 死亡的獨(dú)立因素（P<0.05）。

表2 單因素和多因素Cox 回歸分析影響急性主動(dòng)脈夾層患者短期預(yù)后的因素

糖尿病與AAD 患者中期預(yù)后相關(guān)性的分析如表3 所示，單因素Cox 回歸分析顯示，年齡、飲酒史、入院舒張壓、入院心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、C 反應(yīng)蛋白水平、血肌酐水平、心包積液、接受手術(shù)治療是AAD 患者中期預(yù)后的影響因素，而糖尿病不是AAD 患者中期預(yù)后影響因素（HR=0.367，95%CI:0.091～1.482，P>0.05）。多因素Cox 回歸分析調(diào)整年齡、性別和其他影響因素，糖尿病仍不是AAD 患者中期預(yù)后的影響因素（HR=0.233，95%CI:0.030～1.819，P>0.05）。入院時(shí)舒張壓水平、入院心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐水平、心包積液、接受手術(shù)治療是影響AAD患者中期預(yù)后的獨(dú)立因素（P<0.05）。

表3 單因素和多因素Cox 回歸分析影響急性主動(dòng)脈夾層患者中期預(yù)后的因素

3 討論

本研究顯示，AAD 患者合并糖尿病的比例較低，約4.0%。合并糖尿病的AAD 患者的發(fā)病年齡、合并高血壓或冠心病、高脂血癥的比例均高于未合并糖尿病的AAD 患者。合并與未合并糖尿病的AAD患者30 d 死亡率分別為2.5%和8.2%，兩者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox 回歸模型分析結(jié)果顯示糖尿病不是AAD 患者短期或中期預(yù)后的影響因素。

既往研究證實(shí)，糖尿病患者心血管疾病發(fā)生率和死亡率均高于普通人群[15，17]，患有2 型糖尿病的心血管病患者的死亡率是未合并糖尿病的心血管病患者的2～4 倍[18]。但對(duì)于主動(dòng)脈夾層，研究顯示，糖尿病可能具有保護(hù)作用[11-16]。在糖尿病與主動(dòng)脈夾層發(fā)病相關(guān)性的研究中，Prakash 等[12]通過(guò)一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)的病例對(duì)照研究證實(shí)，胸主動(dòng)脈夾層患者的糖尿病患病率顯著低于對(duì)照組，糖尿病患者因胸主動(dòng)脈夾層住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。Theivacumar 等[13]也證實(shí)，胸主動(dòng)脈夾層患者糖尿病患病率降低，提示糖尿病可能是AAD 的保護(hù)因素。Avdic 等[15]通過(guò)瑞典全國(guó)范圍內(nèi)的大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，校正高血壓的影響后，2 型糖尿病與AAD 呈負(fù)相關(guān)。He 等[14]在中國(guó)人群中也得到了相似的結(jié)果。Takagi 等[19]首次通過(guò)一項(xiàng)Meta 分析驗(yàn)證，糖尿病可能與胸主動(dòng)脈夾層的發(fā)病存在負(fù)相關(guān)。本研究中AAD 患者合并糖尿病的比例約為4.0%，而既往研究顯示，中國(guó)人群糖尿病的發(fā)病率約為10.0%[20-21]，AAD 患者患有糖尿病的比例較低。

在糖尿病對(duì)主動(dòng)脈夾層患者預(yù)后的影響方面，Avdic 等[15]發(fā)現(xiàn)，與普通人群相比，2 型糖尿病患者因主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層入院的風(fēng)險(xiǎn)降低，且因主動(dòng)脈瘤入院后2 年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，而2型糖尿病患者因主動(dòng)脈夾層入院后2 年內(nèi)死亡率無(wú)明顯改變[15]。He 等[14]也比較了有無(wú)合并糖尿病的主動(dòng)脈夾層患者的院內(nèi)死亡率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與這兩項(xiàng)研究結(jié)果不同的是，Jiménez-Trujillo 等[16]通過(guò)一項(xiàng)回顧性的觀察性研究在西班牙人群中發(fā)現(xiàn)，合并糖尿病的AAD 患者住院期間死亡率低于未合并糖尿病的AAD 患者，結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Liu 等[11]探究了2 型糖尿病對(duì)B 型主動(dòng)脈夾層患者接受胸主動(dòng)脈腔內(nèi)修復(fù)術(shù)（TEVAR）后預(yù)后的影響，研究發(fā)現(xiàn)，3 年隨訪期間內(nèi)，合并2 型糖尿病的主動(dòng)脈夾層患者TEVAR 術(shù)后死亡率更低，臨床并發(fā)癥更少。我們的研究為單中心回顧性研究，在中國(guó)人群中探索了合并糖尿病對(duì)AAD 患者短期及中期預(yù)后的影響，本研究結(jié)果與Avdic 等[15]和He 等[14]的研究結(jié)果相似，糖尿病可能不是AAD 患者預(yù)后的影響因素。

糖尿病是引起高血壓等心血管疾病的危險(xiǎn)因素[3-5]，而AAD 最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括高血壓和高齡[2]，約80.0%的主動(dòng)脈夾層患者合并高血壓[22-24]。盡管在He 等[14]研究和我們的研究中均顯示，糖尿病組年齡較大，合并高血壓的比例較高，但是糖尿病患者AAD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較低[11-16]，可能是因?yàn)樘悄虿?duì)AAD 的發(fā)病起兩面性作用。在機(jī)制上，一方面，糖尿病患者高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高，年齡較大，高血壓和高齡均可增加AAD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：動(dòng)脈高血壓和高齡等可促進(jìn)主動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化性改變，導(dǎo)致血管壁脆性增加，包括內(nèi)膜增厚、纖維化等，使血管壁彈性降低[22-23，25]；高血壓也會(huì)增加主動(dòng)脈壁壓力進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)膜撕裂，或促進(jìn)促炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的形成從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度降解[22，25]，進(jìn)而增加AAD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，合并糖尿病可能降低AAD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：糖尿病可能通過(guò)影響細(xì)胞外基質(zhì)的糖基化交聯(lián)、主動(dòng)脈壁新生血管形成、腔內(nèi)血栓形成和血管平滑肌細(xì)胞凋亡等過(guò)程，對(duì)主動(dòng)脈起保護(hù)作用，防止主動(dòng)脈瘤擴(kuò)張、生長(zhǎng)和破裂[5，15]；抗糖尿病藥物也可能對(duì)主動(dòng)脈瘤起保護(hù)作用[5]。除此之外，合并高血壓的AAD患者服用他汀類(lèi)藥物和降壓藥物的頻率高于普通人群，從而更好地控制了AAD 的風(fēng)險(xiǎn)因素[15，26]。目前，需要進(jìn)一步開(kāi)展基礎(chǔ)研究，探索糖尿病對(duì)AAD 可能存在保護(hù)作用的相關(guān)機(jī)制。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)單中心回顧性研究，盡管本研究已經(jīng)納入994 例AAD 患者，但由于AAD 患者群體中糖尿病的發(fā)病率不高，僅約為4.0%，有無(wú)糖尿病的AAD 患者樣本量差異較大，統(tǒng)計(jì)效能可能下降；其次，本研究隨訪時(shí)間有限，患者的長(zhǎng)期預(yù)后還需進(jìn)一步觀察；除此之外，除本研究納入的因素外，未納入分析的因素包括患者的糖尿病分型、糖化血紅蛋白水平、降糖藥物服用史等也可能與AAD 的預(yù)后相關(guān)，因此本研究結(jié)論可能受到較大混雜因素的影響；同時(shí)，動(dòng)脈粥樣硬化是AAD 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，本研究未納入動(dòng)脈粥樣硬化患者既往用藥史進(jìn)行分析。糖尿病對(duì)AAD 患者預(yù)后的影響仍需在多中心大樣本人群中納入多種影響因素進(jìn)一步分析。

綜上所述，本研究顯示，AAD 患者合并糖尿病的比例較低。合并糖尿病的AAD 患者的發(fā)病年齡、合并高血壓、冠心病和高脂血癥的比例均高于未合并糖尿病的AAD 患者。糖尿病不是AAD 患者短期或中期預(yù)后的影響因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突