劉偉兵，王相峰，曹 雪，宋燕青，李艷嬌

0 引言

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是醫(yī)師開具處方、藥師審核處方和患者選擇治療用藥的最基本、最直接的信息源，是選擇和使用藥品的法定指南[1]。藥品說明書內(nèi)容是否完整、規(guī)范，直接影響著臨床治療藥物的選擇和患者用藥安全。

P2Y12受體拮抗劑主要是通過抑制血小板表面的ADP-P2Y12受體，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集[2]。隨著人口的老齡化、人們生活方式及習(xí)慣的改變，血栓栓塞性疾病越來越成為全球性的重大健康問題，成為導(dǎo)致全球人口死亡的第一位原因[3]。P2Y12受體拮抗劑作為抗栓藥物的新星，已逐漸成為各種心腦血管疾病的一線用藥[4-6]。隨著藥物研發(fā)的不斷深入，目前1997年上市的氯吡格雷以及相繼上市的新型P2Y12受體拮抗劑普拉格雷、替格瑞洛和坎格雷洛得到了廣泛的關(guān)注。對于藥品的選擇、使用方法、注意事項(xiàng)和相互作用等安全性相關(guān)問題，醫(yī)務(wù)人員和患者經(jīng)常需要從藥品說明書中獲得，但同一藥品的說明書由于國內(nèi)、外(或合資)藥企業(yè)的生產(chǎn)條件、實(shí)驗(yàn)條件和說明書更新快慢的不同，其產(chǎn)品說明書存在不同程度的差別，增加了使用者的困惑，因此本文對P2Y12受體拮抗劑的說明書進(jìn)行了對比分析，研究對象為氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛、及坎格雷洛4種P2Y12受體拮抗劑的中國藥品說明書及美國和歐盟原研藥藥品說明書(第1代P2Y12受體拮抗劑噻氯匹定因上市后不良事件風(fēng)險較高，已逐漸退出臨床應(yīng)用[7]，在此不做討論)，以期為臨床更加安全合理地應(yīng)用P2Y12受體拮抗劑提供參考。

1 資料與方法

1.1 說明書的資料來源與方法 檢索CFDA、FDA、EMA的數(shù)據(jù)查詢系統(tǒng)[8-10]，收集檢索P2Y12受體拮抗劑“氯吡格雷”、“普拉格雷”、“替格瑞洛”以及“坎格雷洛”相關(guān)的所有國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)、進(jìn)口(合資)生產(chǎn)企業(yè)的藥品說明書，及美國和歐盟的原研藥藥品說明書，參照《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》[11](以下簡稱《規(guī)定》)和《化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》[12](以下簡稱《細(xì)則》)將說明書中各項(xiàng)內(nèi)容分類列成Excel表，并對不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、藥物相互作用、藥理毒理、藥動學(xué)和特殊人群用藥7項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行重點(diǎn)分析。

1.2 判定指標(biāo) 若該項(xiàng)目涵蓋中國、美國和歐盟所有說明書中該項(xiàng)涵蓋的信息，判定該項(xiàng)目標(biāo)注完整，用“+”表示；說明書中無《規(guī)定》中規(guī)定的項(xiàng)目，判定為該項(xiàng)目標(biāo)注缺失，用“-”表示；若該項(xiàng)目僅是提及，內(nèi)容不完整，判定為該項(xiàng)目標(biāo)注簡單，用“+-”表示；若該項(xiàng)目缺失部分中國、美國和歐盟所有說明書中該項(xiàng)涵蓋的信息，判定該項(xiàng)目標(biāo)注部分缺失，用“±”表示。

2 結(jié)果

2.1 4種P2Y12受體拮抗劑中國、美國和歐盟說明書的基本信息(包括商品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè))及說明書更新次數(shù)比較 見表1。

表1 P2Y12受體拮抗劑藥品說明書中基本信息及更新次數(shù)

2.2 基本項(xiàng)目完整性比較 4種P2Y12受體拮抗劑中國、美國和歐盟說明書的基本項(xiàng)目比較，見表2，可看出4種藥品的中國、美國和歐盟說明書整體結(jié)構(gòu)、基本項(xiàng)目標(biāo)注完整，但部分項(xiàng)目標(biāo)注簡單或部分缺失，主要表現(xiàn)在內(nèi)容的完整性、可靠性和規(guī)范性。

表2 P2Y12受體拮抗劑藥品說明書中基本項(xiàng)目的分析對比

2.3 安全性相關(guān)項(xiàng)目完整性比較 見表3(由于普拉格雷和坎格雷洛未在中國上市，所以僅對其美國與歐盟說明書進(jìn)行了比較)。由表3可見，4種藥品的3種說明書的安全性相關(guān)項(xiàng)均存在缺失。中國說明書缺失較多，歐盟說明書較為完整，而美國說明書內(nèi)容最為完整詳細(xì)，突出表現(xiàn)在藥品上市后不良反應(yīng)的監(jiān)測、注意事項(xiàng)、藥物的相互作用等體現(xiàn)藥品臨床應(yīng)用安全性的重要內(nèi)容方面。不良反應(yīng)項(xiàng)，中國說明書內(nèi)容過于簡單，對臨床或非臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)以及藥品上市后監(jiān)測等問題缺乏或描述過于簡單；歐盟說明書對藥品上市后監(jiān)測問題缺失。注意事項(xiàng)項(xiàng)目，對于慎用情況及采取的相應(yīng)措施的標(biāo)注，中國部分國產(chǎn)藥品說明書缺失較多。相互作用項(xiàng)目標(biāo)注，歐盟說明書最為全面，美國說明書在相互作用藥物種類列舉上較多，中國說明書也存在一定程度缺失。藥理毒理項(xiàng)目，中國和歐盟說明書部分標(biāo)注過于簡單，臨床試驗(yàn)研究，中國和美國說明書不及歐盟全面。

表3 P2Y12受體拮抗劑藥品說明書中的相關(guān)安全性項(xiàng)目分析對比

藥動學(xué)項(xiàng)目，中國、美國和歐盟說明書的標(biāo)注基本一致，均存在藥動學(xué)參數(shù)的缺失。特殊人群用藥項(xiàng)目，美國說明書標(biāo)注較全面，對上市后孕婦及哺乳期婦女用藥監(jiān)測數(shù)據(jù)進(jìn)行了標(biāo)注；老年人用藥情況，美國說明書標(biāo)注有詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)研究，中國和歐盟說明書標(biāo)注過于簡單；兒童用藥均標(biāo)注簡單。

3 討論

3.1 藥品說明書中基本信息及更新次數(shù)比較 氯吡格雷在中國上市有原研藥1種，仿制藥3種；美國上市有原研藥1種；歐洲上市有原研藥1種。替格瑞洛目前中國上市僅有原研藥1種，美國上市有原研藥1種。

中國、美國和歐盟說明書的4種藥品規(guī)格基本一致，僅中國的氯吡格雷有25 mg。氯吡格雷的代謝受細(xì)胞色素 P450 酶系的影響，通過檢測 CYP2C19基因多態(tài)性，基因型為中間代謝型和慢代謝型的患者需增加氯吡格雷的劑量或使用其他抗血小板聚集藥物替代治療。超快代謝型和普通代謝型的患者適當(dāng)減少氯吡格雷的使用劑量，同時注意監(jiān)測出血的發(fā)生風(fēng)險[13]。25 mg更容易調(diào)整劑量，為不同劑量使用者提供了更多的選擇，能進(jìn)一步提高經(jīng)濟(jì)性和患者的依從性。

美國說明書和歐盟說明書更新較及時，氯吡格雷和替格瑞洛原研藥的中文說明書更新較遲緩，如替格瑞洛美國說明書2020年5月更新的最新版中增加了在2型糖尿病人群中降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者首次心肌梗死或中風(fēng)的風(fēng)險的適應(yīng)證；同時，劑量及警示語也有新的修訂；中國說明書的最后一次更新時間為2017年11月16日。特別是美國說明書正文前有信息要點(diǎn)簡要，對近期的重大變化做出提示，使讀者對更新內(nèi)容一目了然，中國和歐盟的說明書則無此提示。

3.2 基本項(xiàng)目完整性 說明書形式上，美國的說明書在開頭就列有“黑框警告”，警示語一般會對藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)及其潛在的安全性問題給予警告，并用加粗字體展現(xiàn)，用以提醒醫(yī)生和患者用藥時需要特別注意的地方，《規(guī)定》[11]及國家藥品監(jiān)督管理總局均明確提出：“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在說明書或標(biāo)簽上加注警示語”。但是我國說明書僅替格瑞洛在標(biāo)題下有警示語，但未加黑框，歐盟說明書均未標(biāo)注該項(xiàng)。

美國和歐盟說明書對藥品使用的指導(dǎo)作用更強(qiáng)，因?yàn)槊绹蜌W盟說明書分別列有“用藥指南”或“患者須知”，用通俗易懂又不缺乏科學(xué)性的語言對患者闡明問題，可方便大部分人使用，其內(nèi)容可以幫助非醫(yī)、藥學(xué)專業(yè)人員有效并快速理解說明書內(nèi)容，提高了用藥的順應(yīng)性，而我國的說明書在指導(dǎo)作用方面還需進(jìn)一步完善。

3.3 相關(guān)安全性項(xiàng)目

3.3.1 不良反應(yīng) 根據(jù)《規(guī)定》[11]中的第十二條：藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)主動跟蹤藥品上市后的安全性、有效性情況，需要對藥品說明書進(jìn)行修改的，應(yīng)當(dāng)及時提出申請。根據(jù)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、藥品再評價結(jié)果等信息，國家食品藥品監(jiān)督管理局也可以要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改藥品說明。在美國再評價體系下，F(xiàn)DA對上市后藥品的安全風(fēng)險進(jìn)行實(shí)時監(jiān)測，以期有效控制風(fēng)險[14]。本研究中美國說明書對藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測、再評價結(jié)果等信息標(biāo)注詳細(xì)，歐盟4種藥品均未標(biāo)注藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測、再評價結(jié)果等信息，中國替格瑞洛所有廠家說明書均未標(biāo)注上市后不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，氯吡格雷僅部分國產(chǎn)廠家說明書簡單標(biāo)注，因此，提示臨床應(yīng)用時需格外關(guān)注。

3.3.2 注意事項(xiàng) 《細(xì)則》[12]中規(guī)定“注意事項(xiàng)”是使用該藥品時必須注意的問題。三種說明書均在需要慎用的情況、用藥過程需觀察的情況等方面存在標(biāo)注缺失。中國部分廠家的氯吡格雷說明書缺失一般出血風(fēng)險及止血措施的注意事項(xiàng)，部分廠家說明書缺失自行中斷治療的風(fēng)險、存在與噻吩并吡啶的交叉過敏反應(yīng)以及CYP2C19慢代謝者用藥注意事項(xiàng)；美國說明書缺失擇期手術(shù)、近期缺血性卒中、獲得性血友病、肝腎功能不全、半乳糖不耐癥患者的注意事項(xiàng)；歐盟說明書沒有標(biāo)注中斷治療和一般出血風(fēng)險及止血措施的注意事項(xiàng)。坎格雷洛的注意事項(xiàng)歐盟說明書相對美國說明書更全面，美國說明書缺少顱內(nèi)出血、心包填塞和果糖不耐癥患者的注意事項(xiàng)。這些信息的缺失可能使得藥品的使用存在安全隱患。

3.3.3 藥物的相互作用 三種說明書相互作用項(xiàng)均存在不同程度的缺失，缺失較嚴(yán)重的為中國國產(chǎn)說明書，歐盟說明書該項(xiàng)比較全面。氯吡格雷中國說明書缺失其與主要通過CYP2C8代謝清除的藥物(如瑞格列奈)、阿片類藥物、利托那韋聯(lián)合應(yīng)用的相互作用和結(jié)果；美國的說明書缺失其與糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑、阿司匹林、肝素、溶栓藥物及利托那韋聯(lián)合應(yīng)用的相互作用和結(jié)果。替格瑞洛美國的說明書缺失其與口服避孕藥和其與通過CYP2C9代謝的藥物(如華法林和甲苯磺丁脲)等的相互作用和結(jié)果。坎格雷洛與乳腺癌抗性蛋白之間的相互作用。有研究顯示，氯吡格雷和瑞格列奈之間的藥物相互作用具有臨床相關(guān)性，可能增加低血糖的風(fēng)險[15]；阿片類受體制劑可能通過抑制胃排空，延遲氯吡格雷的吸收，并降低其血藥峰濃度[16]。因此，藥品說明書的藥物相互作用等的提示顯得尤為重要。

3.3.4 藥理毒理 臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)，中國進(jìn)口氯吡格雷和美國氯吡格雷說明書中未標(biāo)注，歐盟說明書中提到研究：①P2Y12拮抗劑在急性冠脈綜合征中的降階梯作用進(jìn)行的兩項(xiàng)隨機(jī)研究TOPIC和TROPICAL-ACS；②心房顫動ACTIVE項(xiàng)目中的ACTIVE-W和ACTIVE-A研究，而中國部分國產(chǎn)氯吡格雷說明書臨床試驗(yàn)研究項(xiàng)完全缺失，因此，進(jìn)一步規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)的管理模式及細(xì)節(jié)，提高藥品管理質(zhì)量，保障藥物臨床試驗(yàn)安全、科學(xué)、可靠具有重要意義。

3.3.5 藥動學(xué)和特殊人群用藥 藥品說明書中的藥動學(xué)項(xiàng)通過介紹藥物的吸收、分布、代謝、排泄規(guī)律和相關(guān)藥動學(xué)參數(shù)，為臨床醫(yī)師制訂個體化給藥方案提供理論依據(jù)[17-18]。4種藥品的3種說明書在藥動學(xué)吸收、分布、代謝和排泄方面的標(biāo)注一致，且無缺失；特殊人群用藥的藥動學(xué)參數(shù)美國說明書則詳細(xì)敘述藥品上市后的孕、產(chǎn)、哺乳婦女的使用監(jiān)測數(shù)據(jù)并給出用藥建議；對于兒童用藥，這3種說明書因缺乏相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)，兒童用藥項(xiàng)下均表述為“不推薦應(yīng)用于兒童患者”。老年人用藥不受限制，但只有美國說明書列出了詳細(xì)的試驗(yàn)研究。此部分內(nèi)容標(biāo)注的缺失，將使臨床醫(yī)師、藥師不能充分了解藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，不利于對特殊人群制訂合理的給藥方案，并給制訂個體化給藥方案帶來困難。

為使我國藥品說明書更完善、科學(xué)、規(guī)范，更具有安全性、實(shí)用性，建議如下：①藥品監(jiān)督管理部門需加強(qiáng)對藥品說明書的規(guī)范管理，定期監(jiān)督并指導(dǎo)相關(guān)部門工作，使藥品說明書的修改和補(bǔ)充常態(tài)化，借鑒美國和歐盟等國家的說明書形式，編制針對于非醫(yī)、藥學(xué)專業(yè)人員閱讀的“用藥指南”或“患者須知”；②國產(chǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)藥品上市前臨床研究和非臨床毒理研究，跟蹤監(jiān)測藥品上市后的安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，并及時根據(jù)藥品監(jiān)督管理部門的規(guī)定對藥品說明書進(jìn)行修訂；③藥學(xué)專業(yè)人員應(yīng)做好藥品上市后的監(jiān)測工作，對注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)等安全性問題進(jìn)行總結(jié)、分析并及時上報藥品不良反應(yīng)，同時，應(yīng)加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員和社會大眾的宣傳和教育力度，提高其對說明書的重視，提高用藥的安全性。

4 結(jié)論

綜上所述，通過本次對比中國、美國以及歐盟P2Y12受體拮抗劑說明書，發(fā)現(xiàn)在對藥品使用的警示、指導(dǎo)作用和安全性項(xiàng)目數(shù)據(jù)的更新、完整性等方面，中國說明書還有很大的改進(jìn)空間。藥品說明書的完善和規(guī)范需要藥品監(jiān)管部門、生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)藥學(xué)專業(yè)人員和社會大眾的共同監(jiān)督和努力，期待我國P2Y12受體拮抗劑說明書能夠不斷完善和規(guī)范，更好地為臨床合理用藥提供參考。