蔡曉虹 曾銀珠 楊梓華 劉加軍 中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院血液內(nèi)科 中山大學(xué)血液病研究所，廣東省廣州市 510630

急性混合細(xì)胞白血病(Hybrid acute leukemia,HAL)是原始細(xì)胞共同表達(dá)具有特異性的髓系和淋巴系免疫表型特性，或免疫學(xué)和形態(tài)學(xué)提示為原始細(xì)胞具有淋巴系和髓系形態(tài)的特殊類型[1]。筆者對(duì)2018年10月—2021年2月的6例骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)考慮為急性混合細(xì)胞白血病的患者臨床資料、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)確診為HAL的患者2例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

1.1 病例1 患者女，29歲，于2019年9月無明顯誘因下出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、牙齦腫痛，最高體溫達(dá)39℃，伴頭暈頭痛。近半月來每日均有發(fā)熱，2019年10月26日體溫升高至38.5℃，至我院急診科就診。急查血常規(guī)示：WBC 278.01×109/L，PLT 41×109/L，Hb 51g/L，擬診“白血病”收入我院血液科。查體：貧血貌，雙側(cè)頜下、頸部及腋窩可觸及腫大淋巴結(jié)，胸骨壓痛陽性，肝、脾肋下5cm可及。骨髓涂片結(jié)果：淋巴系統(tǒng)：原淋+幼淋細(xì)胞占44.5%，單核系統(tǒng)：原單+幼單細(xì)胞占39%，POX染色：85%陰性，7%弱陽性，8%強(qiáng)陽性；酯酶雙染：非特異性顆粒陽性，特異性顆粒陰性。骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果表明：CD19+、CD10+細(xì)胞占有核細(xì)胞總數(shù)為42.1%，其免疫表型為CD19+、CD10+、CD34+、HLA-DR+；另可見約40%CD33+、CD34+細(xì)胞，其免疫學(xué)表型為CD34+、CD117+少量，CD19+、HLA-DR+、CD33+、CD7+少量，CD36+少量，cMPO+少量，CD13+；骨髓流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果傾向于急性混合性白血病(B系和髓系混合)。結(jié)合臨床及流式免疫分型結(jié)果，考慮急性混合細(xì)胞白血病-BM象。骨髓基因突變檢測(cè)：RUNX1和BCR/ABL1陽性。骨髓分子病理：BCR/ABL1 P210陽性。根據(jù)白血病免疫學(xué)積分系統(tǒng)：B系4分，髓系5分，診斷為急性混合細(xì)胞白血病(B系混合髓系)。采用VDCP+阿糖胞苷化療方案，患者12月12日骨髓穿刺結(jié)果顯示骨髓未見原始細(xì)胞異常增生，外周血偶見幼稚單核細(xì)胞；第2療程化療過后2020年1月18日骨穿結(jié)果顯示骨髓完全緩解，因疫情原因患者轉(zhuǎn)至外院行造血干細(xì)胞移植手術(shù)，而后隨訪失敗。

1.2 病例2 患者男，14歲，于2019年7月發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部有一腫塊，約2cm×2cm，質(zhì)硬，可活動(dòng)，伴有觸痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治癥狀無好轉(zhuǎn)。2019年8月患者因“咳嗽，喉嚨疼痛3d”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治癥狀無好轉(zhuǎn)，并無明顯誘因出現(xiàn)左上腹部疼痛，呈持續(xù)性脹痛，伴發(fā)熱、食欲不振，伴咳嗽、咳痰，伴心悸、氣促，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)示：WBC 103×109/L，立即轉(zhuǎn)至市人民醫(yī)院，行彩超示肝脾腫大，并考慮脾梗死；行骨髓穿刺術(shù)骨髓涂片可見骨髓增生活躍，可見兩群原始幼稚細(xì)胞，其中一群細(xì)胞占16.2%，疑為髓系原始幼稚細(xì)胞，另一群細(xì)胞占37.4%，疑為淋巴系統(tǒng)原始幼稚細(xì)胞；POX染色：82%陰性，11%弱陽性，7%強(qiáng)陽性；酯酶雙染：非特異性顆粒陽性，特異性顆粒陰性。隨后立即轉(zhuǎn)至我院血液科住院，骨髓涂片考慮急性混合細(xì)胞白血病-BM象；骨髓活檢呈高白細(xì)胞骨髓象，大量中等偏大的異形細(xì)胞彌漫浸潤，核分裂易見。骨髓流式報(bào)告示送檢標(biāo)本可見約15.5%異常T細(xì)胞，考慮為T-ALL/LBL腫瘤細(xì)胞來源，另可見約15.1%單核細(xì)胞，其免疫表型為CD13+,CD11b+，CD64+，CD14+。WT1基因過表達(dá)。免疫組化結(jié)果：CD3(大量+)，CD45RO(少量+)，CD20(-)，CD79a(部分+)，MPO(散在+)，CD117(散在+)，CD15(部分+)，CD61(+),CD34(-)，Ki-67(+,80%),CD235a(部分+)，CD1a(-)，CD2(+),CD4(散在少量+)，CD5(散在少量+)，CD7(大量+)，CD8(散在少量+)，CD99(彌漫+), CD56(-)CD10(+),TdT(-)?；颊咴\斷為急性混合細(xì)胞白血病。入院后于2019年8月25日、9月22日、10月26日予以HyperCVAD A+Ara-C化療，9月20日、10月24日、11月21日復(fù)查骨髓均提示完全緩解?；颊哂?019年11月21日返院行同胞全相合異基因造血干細(xì)胞移植。后患者于2020年2月15日因移植后感染、肺出血、代謝性酸中毒死亡。

2 討論

HAL是急性白血病中髓系和淋巴系共同累及的疾病，是一組免疫表型復(fù)雜、顯示不同系統(tǒng)標(biāo)記共同表達(dá)的疾病，反映了白血病的高度特異性和細(xì)胞分化發(fā)育過程中表面標(biāo)記表達(dá)的復(fù)雜性，其診斷、治療及預(yù)后不同于表型單一的急性白血病[2]。

形態(tài)學(xué)為診斷白血病的基礎(chǔ)，HAL因其復(fù)雜、多樣的特點(diǎn)，在檢測(cè)、診斷過程中易出現(xiàn)漏診、誤診的情況。HAL的診斷目前主要參考EGLL的積分標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床、細(xì)胞遺傳學(xué)與分子生物學(xué)進(jìn)行分析[3]。本文報(bào)道的2例HAL，其骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)均表現(xiàn)為2群具有明顯差異的原始幼稚細(xì)胞，一類似淋巴系統(tǒng)，細(xì)胞大小較均一，核圓形，偶見凹陷、切跡，核質(zhì)粗顆粒狀致密分布，核仁明顯1～2個(gè)或不清，胞漿少，呈灰藍(lán)色，邊緣易見偽足、突起。另一類形態(tài)似單核系統(tǒng)，細(xì)胞大小不等，核圓形或不規(guī)則形，核凹陷、扭曲、折疊，核質(zhì)細(xì)粒網(wǎng)狀，核仁1～3個(gè)或不清，胞漿量不等，淡藍(lán)色，無顆粒或見少許顆粒，偶見空泡。本文2例患者形態(tài)學(xué)特征典型，表現(xiàn)為兩系克隆性增殖。但在實(shí)際工作中僅依靠形態(tài)學(xué)常常難以明確診斷，李曉玲等[4]報(bào)道的HAL在形態(tài)學(xué)上往往表現(xiàn)為AML，以M1、M2為主，ALL以L2為主。

在復(fù)雜白血病的診斷過程中，形態(tài)學(xué)及組化染色的初步判斷提示存在急性混合細(xì)胞白血病的可能，是實(shí)驗(yàn)室血液病診斷的重要一環(huán)，而以流式細(xì)胞術(shù)為基礎(chǔ)的免疫分型方法，特異性高，對(duì)白血病診斷的準(zhǔn)確率從單純依靠形態(tài)學(xué)的60%提高到了90%[5]，很好地彌補(bǔ)了形態(tài)學(xué)的不足。在實(shí)驗(yàn)室工作中應(yīng)將細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果緊密結(jié)合，匯總分析，尋找更有價(jià)值的診斷線索，從而降低誤診率和漏診率[6-7]。

HAL的治療方案目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。由于粒、淋兩系白血病細(xì)胞生物學(xué)行為的差異，需制定符合實(shí)際情況的治療策略。HAL的治療方案報(bào)道不一，療效差別亦較大。本文2例AHL，應(yīng)用了兼顧ALL和AML的誘導(dǎo)化療方案，效果似乎較好。有報(bào)道，Legrand等運(yùn)用AML的治療方案治療形態(tài)學(xué)上診斷為AML和運(yùn)用ALL方案治療形態(tài)學(xué)上診斷為ALL的23例患者，CR率為48%；朱慧玲[8]報(bào)道的兼顧粒、淋兩系治療11例HAL的緩解率僅36.3%；林茂芳等[9]報(bào)道的HAL治療以針對(duì)ALL為好但緩解率亦低。除化療外，另有報(bào)道，對(duì)HAL患者行半相合骨髓移植，或應(yīng)用伊馬替尼治療Ph染色體陽性的HAL[10]取得成功。本文病例1在2個(gè)療程化療過后獲得完全緩解，病例2在第1療程誘導(dǎo)化療后能夠獲得持續(xù)緩解，但造血干細(xì)胞移植后2個(gè)多月因移植并發(fā)癥死亡，化療方案的采用及長期療效的評(píng)價(jià)仍有待進(jìn)一步觀察。