趙雅娟，田飛龍，劉 琳，江振宇，武金寶，黨 彤

(包頭醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院內(nèi)蒙古消化病研究所，內(nèi)蒙古 包頭 014030)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是病變主要累及消化道的一類慢性炎癥性全身性疾病[1]。IBD包括克羅恩病(Crohn’s disease，CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)，疾病具有復(fù)發(fā)和緩解交替的特點(diǎn)，控制不佳者嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[2]。無論國(guó)內(nèi)國(guó)外，該類患者人群數(shù)均在逐漸增多。

1 IBD現(xiàn)狀及藥物治療概述

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó) 2013年城鎮(zhèn)類型的醫(yī)保職工CD的患病率為3.2/10萬(wàn)[3]。隨著新技術(shù)和新藥物的出現(xiàn)，IBD的治療目標(biāo)不僅是延緩疾病進(jìn)展，同時(shí)也使患者的生存質(zhì)量顯著提高，遠(yuǎn)期預(yù)后顯著改善，住院率和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。從20世紀(jì)中葉開始，IBD藥物治療先后經(jīng)歷糖皮質(zhì)激素時(shí)代，免疫抑制劑時(shí)代和生物制劑時(shí)代，尤其是生物制劑類藥物的研發(fā)取得長(zhǎng)足進(jìn)步，越來越多的生物制劑可供選擇。然而，藥物治療可導(dǎo)致IBD患者出現(xiàn)不同程度的免疫抑制，若患者同時(shí)存在腸道潰瘍糜爛、低蛋白血癥等情況，機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加，感染與難治性IBD的發(fā)病存在明顯的相關(guān)性[4-5]。氨基水楊酸類藥物一般不會(huì)引起免疫抑制，其是否有助于疾病黏膜組織愈合仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。新的理論和實(shí)踐提出腸道微生態(tài)重建，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持等，均提示有益于IBD恢復(fù)。

2 新冠疫情對(duì)IBD的影響

IBD患者需要長(zhǎng)期治療，并定期進(jìn)行內(nèi)鏡檢查；疾病活動(dòng)和抑制免疫藥物均會(huì)增加機(jī)會(huì)感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，IBD患者與普通患者相比，患新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)風(fēng)險(xiǎn)更高。相比于IBD病情的控制，IBD患者更多會(huì)擔(dān)心新冠肺炎感染，拒絕到醫(yī)院隨診。內(nèi)鏡檢查屬于侵入性操作，為明確性質(zhì)及嚴(yán)重程度，還需要內(nèi)鏡下取活檢等有創(chuàng)操作，對(duì)于內(nèi)鏡檢查是否會(huì)增加新冠肺炎感染的風(fēng)險(xiǎn)，患者有更多的擔(dān)心。來自意大利、法國(guó)、加利福尼亞等地區(qū)的數(shù)據(jù)表明，IBD患者COVID-19患病率與普通人群相比并無顯著差異[6-8]。IBD患者發(fā)生COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)與多種危險(xiǎn)因素相關(guān)，如老年人、免疫力減弱、多種合并疾病、使用激素等[9]。

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒 2 型(Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2，SARS-Co V-2)主要傳播途徑為空氣傳播，感染人體后可導(dǎo)致COVID-19。內(nèi)鏡檢查，尤其是胃鏡檢查，使操作人員及環(huán)境存在暴露風(fēng)險(xiǎn)。因此，在對(duì)IBD患者進(jìn)行內(nèi)鏡檢查之前，必須考慮相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和益處。雖然在全球范圍內(nèi)COVID-19疫情尚未有效控制，但是隨著新冠疫苗接種工作的推進(jìn)以及在我國(guó)成熟有效的疫情防控措施下，國(guó)內(nèi)疫情防控形勢(shì)趨于平穩(wěn)，在排除COVID-19的前提下，可考慮行內(nèi)鏡檢查。后疫情時(shí)期，疫情防控常態(tài)化被提上日程，針對(duì)IBD患者需要制定更合理的內(nèi)鏡檢查計(jì)劃[10]。COVID-19患者的血漿TNF-α濃度升高，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[11]。使用抗TNF-α藥物治療能夠使IBD緩解，同時(shí)也可能延緩COVID-19的臨床進(jìn)程[12]。但是由于醫(yī)院可能成為疫情高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，患者來院的積極性下降，部分患者生物制劑用藥依從性降低，用藥時(shí)間間隔延長(zhǎng)，不規(guī)范用藥，藥物濃度不能維持在有效濃度，病情易復(fù)發(fā)或活動(dòng)，降低機(jī)體抵抗力，反而可能增加感染SARS-Co V-2的風(fēng)險(xiǎn)[13]。綜上，建議IBD患者在做好防護(hù)措施的同時(shí)繼續(xù)進(jìn)行生物制劑治療[14]。疫苗是比較有效的保護(hù)機(jī)體免于感染病毒的方法。在研或已經(jīng)研發(fā)成功的COVID-19疫苗可分為5類: 滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗。我國(guó)的疫苗已經(jīng)廣泛在人群中接種。疫苗的臨床試驗(yàn)尚沒有針對(duì)IBD患者特定人群的研究，哪種類型疫苗更加安全，目前沒有定論。滅活疫苗、 mRNA疫苗對(duì)于IBD患者來說是相對(duì)更安全的選擇，接受免疫抑制劑或生物制劑治療的患者也可以接種此類疫苗。疾病處于活動(dòng)期或者使用免疫抑制劑或生物制劑類藥物的患者會(huì)出現(xiàn)免疫力低下，接種疫苗可能存在有效免疫不應(yīng)答的情況，不建議接種活疫苗[15]。由于疫苗生產(chǎn)工藝復(fù)雜，產(chǎn)品有其自身的特殊性，不論普通人群或者IBD特殊人群在接種疫苗時(shí)都會(huì)面臨同樣的風(fēng)險(xiǎn)，因此IBD患者在疾病控制理想的情況下可以選擇合適的疫苗進(jìn)行接種。要根據(jù)IBD病情和所在地區(qū)疫情發(fā)展?fàn)顩r綜合判斷是否接種疫苗。在病情活動(dòng)時(shí)應(yīng)以原發(fā)病治療為主；生活地區(qū)為低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，暫不建議接種疫苗；若所在地區(qū)為高危地區(qū)或者旅行目的地為高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)，可以選擇接種滅活疫苗。

3 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)價(jià)與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療IBD機(jī)制

IBD主要累及消化道，患者出現(xiàn)腸道結(jié)構(gòu)和功能受損，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、嘔吐等癥狀，可導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良[16]，增加住院時(shí)間和醫(yī)治費(fèi)用，降低患者的生存質(zhì)量[17]。IBD患者是營(yíng)養(yǎng)不良的高危人群，及時(shí)評(píng)價(jià)營(yíng)養(yǎng)狀況并有效改善，具有十分重要的意義。

營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)是由臨床醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)師、護(hù)師(士)等共同參與，對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及代謝功能等進(jìn)行的全面評(píng)價(jià)，目的是確定營(yíng)養(yǎng)不良類型及嚴(yán)重程度，為后續(xù)治療做指導(dǎo)[18]。目前在臨床工作中的營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)措施主要有主觀整體評(píng)價(jià)(subjective global assessment，SGA)、患者主觀整體評(píng)價(jià)(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)等。SGA包含疾病史與身體評(píng)價(jià)兩部分，采用問卷的方式，主要用于住院患者。在內(nèi)外科、ICU、腫瘤科室等SGA被廣泛使用。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(enteral nutrition，EN)能夠改善IBD預(yù)后，其作用機(jī)制目前尚不明確?？赡艿臋C(jī)制主要有:降低腸道黏膜通透性，提高屏障功能;直接作用于腸道黏膜而減輕炎癥，促進(jìn)愈合;調(diào)節(jié)免疫和腸道微生態(tài);脫離過敏原，減少食物相關(guān)抗原刺激等。

3.1降低腸道腸道黏膜通透性，增強(qiáng)消化道黏膜屏障功能 消化道黏膜屏障存在于周圍環(huán)境與機(jī)體內(nèi)環(huán)境之間，慢性腹瀉遷延不愈，其始動(dòng)環(huán)節(jié)就是消化道黏膜功能障礙。IBD腸黏膜產(chǎn)生大量參與炎性炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子，損傷腸道黏膜上皮細(xì)胞，致其凋亡，上皮間的緊密連接被破壞，通透性增高，最終造成消化道黏膜屏障功能障礙。有研究證實(shí)，EN既能促進(jìn)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)恢復(fù)，又能提升腸黏膜的完整度，促進(jìn)結(jié)構(gòu)與功能修復(fù)，維持消化道黏膜屏障的正常功能。張川等[19]通過使用葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生IBD后予以EN治療，可明顯降低腸道黏膜通透性，保護(hù)消化道結(jié)構(gòu)與功能。Nahidi等[20]研究顯示，EN可以通過抑制肌球蛋白輕鏈激酶，穩(wěn)定腸道黏膜上皮細(xì)胞的跨膜電位，改善細(xì)胞間腸道黏膜通透性，維持緊密連接蛋白正常形態(tài)和分布，進(jìn)而維持消化道黏膜正常形態(tài)與功能。Nahidi等[21]通過對(duì)CD小鼠模型的實(shí)驗(yàn)研究顯示，EN能夠促進(jìn)腸道恢復(fù)，保持消化道黏膜屏障完整，減輕腸道炎癥。

3.2直接減輕腸道黏膜炎癥，促進(jìn)病變局部腸道黏膜愈合 IBD的緩解不僅僅要達(dá)到臨床緩解，更要達(dá)到黏膜愈合甚至深層組織愈合。愈合過程中，炎癥因子下降，黏膜炎癥緩解，上皮組織修復(fù)，同時(shí)促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道的吸收。EN在營(yíng)養(yǎng)狀況的改善前期就開始發(fā)揮抗炎作用。Feng等[22]觀察到在活動(dòng)性CD患者中，腸系膜脂肪組織會(huì)出現(xiàn)增生、包裹、粘連等改變。EN能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的形態(tài)修復(fù)、減輕系膜脂肪組織的炎癥環(huán)境，降低組織TNF-α的含量，EN通過多種途徑對(duì)以上病理改變發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。de Jong等[23]在腸道炎癥模型研究提示EN對(duì)腸道黏膜上皮細(xì)胞有直接抗炎作用，EN可顯著降低細(xì)胞對(duì)TNF-α的應(yīng)答，進(jìn)而減少白介素-8的產(chǎn)生，另外在消除TNF-α的作用下，IL-8的產(chǎn)生進(jìn)一步減少，其機(jī)制可能與延遲IκBα降解有關(guān)。EN還可以通過多種途徑調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，改善腸道黏膜損傷，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.3調(diào)節(jié)人體免疫功能，改善腸道微生態(tài) 人體腸道內(nèi)富含多種微生物。在IBD患者的腸道中，往往存在腸道微生態(tài)紊亂。Leach等[24]發(fā)現(xiàn)，EN可明顯改善兒童CD的腸道微環(huán)境，同時(shí)觀察到炎癥指標(biāo)下降，使疾病活動(dòng)得到控制。異常生長(zhǎng)的細(xì)菌產(chǎn)生持續(xù)的抗原刺激，可導(dǎo)致腸道損傷，腸腔內(nèi)有害菌增生進(jìn)一步促進(jìn)腸道炎性反應(yīng)，長(zhǎng)此以往，惡性循環(huán)，繼而引發(fā)疾病活動(dòng)或加重。而抗生素的使用會(huì)使原本紊亂的腸道菌群雪上加霜。Gerasimidis等[25]發(fā)現(xiàn)EN治療兒童CD，患者腸道菌群比例改善，有害菌比例下降，腸道微生態(tài)趨于穩(wěn)定。其作用機(jī)制目前仍不明確，隨著新的測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，精準(zhǔn)解析菌群成分不再遙不可及。隨著腸道益生菌藥物科技變革，不遠(yuǎn)的將來會(huì)給出更好的治療方案。

3.4回避過敏原的腸道休息理論 辟谷，就是在一定的時(shí)間內(nèi)少進(jìn)食或者不進(jìn)食，是中國(guó)古代道家的一種養(yǎng)生方法，其與回避過敏原的腸道休息理論不謀而合。該理論指通過飲食調(diào)整，減少抗原性物質(zhì)攝入，讓平時(shí)連續(xù)工作的消化道休息一下，進(jìn)而緩解IBD的臨床癥狀。EN能夠減輕腸道負(fù)擔(dān)。EN含有人體所需的多種營(yíng)養(yǎng)要素，更易吸收。但是有相關(guān)研究并不完全支持以上理論。Ludvigsson等[26]研究結(jié)果提示要素膳 (elemental formula，EF)和聚合膳 (polymeric formula，PF)的緩解率分別為69%和82%，無顯著差異。所以回避過敏原的腸道休息理論并不完全被支持作為EN治療IBD的主要機(jī)制。

4 特殊人群營(yíng)養(yǎng)支持治療

EN可分為全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) (exclusive enteral nutrition，EEN) 和部分腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) (partial entral nutrition，PEN) 。EEN是指將EN作為物質(zhì)和能量的惟一來源，提供了人體所需全部營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量;PEN則是由EN提供部分物質(zhì)和能量，同時(shí)攝入一定量的普通膳食。根據(jù)EN配方或營(yíng)養(yǎng)成分的不同，分為 EF和PF。EF是由單體形式的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)構(gòu)成，消化道基本可直接吸收，盡量使食物抗原的攝入減少。PF的營(yíng)養(yǎng)成分則主要由大分子物質(zhì)構(gòu)成，如整蛋白、中鏈脂肪酸以及碳水化合物及纖維素等，為機(jī)體生命活動(dòng)提供氮源、能量和糖類以及脂肪，同時(shí)添加膳食纖維。兩種膳食相比，各有優(yōu)缺點(diǎn)。 EF價(jià)格高，口感差，所含的脂肪成分較PF低；相反，PF價(jià)格低，口感好、營(yíng)養(yǎng)成分全面，是更多患者的選擇，但PF要求機(jī)體消化吸收功能損傷較輕的情況下使用。應(yīng)根據(jù)患者實(shí)際情況采取合適的方案。以下一些特殊人群，他們?cè)谶M(jìn)行EN誘導(dǎo)緩解及維持治療過程中，需要更精確的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持方案。

4.1兒童IBD營(yíng)養(yǎng)治療 在兒童IBD的治療過程中，多種藥物會(huì)影響兒童生長(zhǎng)和發(fā)育，特別是激素的使用，存在較多的副作用。EEN可作為兒童CD誘導(dǎo)緩解的一線治療方案[27]。 EN應(yīng)作為UC患兒的支持治療[28]。我國(guó)指南建議：EN可作為兒童CD的一線治療，糾正營(yíng)養(yǎng)不良和降低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)能夠誘導(dǎo)和維持CD緩解、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育[29]。EN的優(yōu)點(diǎn)是有助于維持消化道的功能和結(jié)構(gòu)完整性，與靜脈營(yíng)養(yǎng)相比，腸黏膜萎縮發(fā)生情況更少，腸黏膜的免疫與屏障功能得到保護(hù)，腸道微生態(tài)達(dá)到平衡，促進(jìn)恢復(fù)。EN在兒童IBD的治療中有積極作用。合理、規(guī)范的營(yíng)養(yǎng)支持治療對(duì)IBD兒童來說尤為重要，通過完善營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)，合理制定方案，提高生存質(zhì)量[30]。

4.2妊娠期IBD營(yíng)養(yǎng)治療 育齡女性需要面對(duì)結(jié)婚和生育的問題，IBD的女性則會(huì)面對(duì)更多問題，會(huì)有對(duì)受孕和生育過程的擔(dān)憂，甚至產(chǎn)生恐懼。IBD病情復(fù)雜而多變，需要有專業(yè)的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行指導(dǎo)和處理。雖然有些藥物在妊娠中能夠使用，但是患者仍然會(huì)過分關(guān)注藥物的不良反應(yīng)，尤其是不良妊娠事件會(huì)引起擔(dān)憂，因此，妊娠期IBD可以選擇EN誘導(dǎo)和維持疾病緩解。改良腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑，推進(jìn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療任重道遠(yuǎn)。

4.3IBD合并貧血的營(yíng)養(yǎng)治療 IBD患者因多種原因出現(xiàn)貧血在臨床工作中并不少見。疾病活動(dòng)時(shí)，CD引起小腸炎癥導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入和吸收減少，UC出現(xiàn)腸道潰瘍、便血，紅細(xì)胞丟失，術(shù)后并發(fā)癥等等均會(huì)導(dǎo)致貧血，甚至非常嚴(yán)重，需要重視。IBD相關(guān)貧血的治療，是既有貧血的針對(duì)性治療，也有綜合性治療，同時(shí)治療，標(biāo)本兼治。隨著疾病控制，輕度貧血在飲食恢復(fù)后可逐漸得到糾正，適當(dāng)補(bǔ)充富鐵食物，無需額外鐵劑藥物治療。針對(duì)嚴(yán)重貧血患者需要輸血，靜脈補(bǔ)鐵及補(bǔ)充維生素C、葉酸和維生素B12等[31]。

5 營(yíng)養(yǎng)支持的現(xiàn)狀與未來

“H2H”即“Hospital to home”，即以患者為中心，落實(shí)貫徹營(yíng)養(yǎng)治療個(gè)體化、連續(xù)化，從院內(nèi)擴(kuò)展至院外的全鏈條營(yíng)養(yǎng)管理模式，該模式可以有效地提高護(hù)理質(zhì)量，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，降低治療成本[32]。推進(jìn)“H2H”管理模式，能夠使患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和生活質(zhì)量得到明顯改善，再入院率下降[33]。腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)結(jié)合腸外營(yíng)養(yǎng)治療能減少患者的臨床癥狀，降低腸道黏膜通透性[34]。在傳統(tǒng)EN制劑的基礎(chǔ)上添加ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺、轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子-β、益生菌、微量元素及膳食纖維等制成特殊營(yíng)養(yǎng)制劑，更有利于營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充，口味也得到改善，更利于患者接受。相關(guān)研究提示蛋白質(zhì)的組成并不影響EN對(duì)CD的誘導(dǎo)緩解，聚合膳與要素膳對(duì)活動(dòng)性CD的療效相當(dāng)[35]。ESPEN指南推薦，在輕度到中度UC患者的誘導(dǎo)緩解治療中，可以考慮使用大腸桿菌Nissle 1917或VSL#3益生菌[36]。

SARS-Co V-2大流行給我們帶來了巨大的挑戰(zhàn)。IBD團(tuán)隊(duì)要做好持久戰(zhàn)的準(zhǔn)備，在這個(gè)迅速發(fā)展的領(lǐng)域中團(tuán)結(jié)協(xié)作，為IBD患者提供高質(zhì)量的醫(yī)療服務(wù)。綜合護(hù)理能夠使IBD患者心理狀態(tài)得到改善、生存質(zhì)量獲得提高[37]?；颊叱鲈汉罄梦⑿?，QQ等現(xiàn)代化通訊方式，建立聯(lián)絡(luò)群，為醫(yī)護(hù)患間的交流提供便利，患者可及時(shí)反饋?zhàn)约旱膯栴}和疾病控制情況，醫(yī)護(hù)人員可進(jìn)一步了解患者病情，及時(shí)有效地解決患者疑惑，為患者提供專業(yè)的指導(dǎo)，不斷改善其生存質(zhì)量。