孫海楠 楊 歡 李艷芬 李美鳳 黃宇虹 王瑞華

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津市 301617； 2 天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院

蒽環(huán)類化療藥物包括阿霉素、表阿霉素等，擁有抗腫瘤譜廣、療效高等優(yōu)點(diǎn)，臨床廣泛應(yīng)用于急性淋巴細(xì)胞白血病等血液系統(tǒng)疾病和霍奇金病、肺癌、乳腺癌等實(shí)體腫瘤[1]的化療中。但隨著使用累積劑量的增加，其心臟毒性反應(yīng)愈加明顯，往往呈現(xiàn)不可逆性，從而影響了化療患者生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期療效。

1 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的分類

根據(jù)出現(xiàn)的時(shí)間不同可將心臟毒性分為以下3類：(1)急性：在給藥后幾小時(shí)至幾天內(nèi)出現(xiàn)，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常；(2)慢性：在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰和(或)心肌病，多不可逆；(3)遲發(fā)性：在化療數(shù)年后發(fā)生，可表現(xiàn)為心力衰竭、心肌病及心律失常等。

2 蒽環(huán)類藥物心臟毒性的機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是目前公認(rèn)的蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的機(jī)制。蒽環(huán)類藥物進(jìn)入機(jī)體后大多聚集在心肌細(xì)胞線粒體中，它的醌基結(jié)構(gòu)在線粒體中豐富的還原酶的作用下，通過與一氧化氮合酶和NADPH氧化酶作用兩條途徑，生成大量活性氧類，從而引起心肌細(xì)胞損傷和凋亡。蒽環(huán)類藥物還可以螯合鐵離子形成配合物，通過氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基，損傷心肌細(xì)胞。相對于其他細(xì)胞，心肌細(xì)胞因耗氧量更豐富，線粒體相對含量更多，抗氧化酶體系又受蒽環(huán)類藥物作用而減少，受到氧化應(yīng)激損傷的可能性更高。

2.2 鈣超載 Ca2+是心肌細(xì)胞興奮—收縮耦聯(lián)過程中的重要因素。正常情況下細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度低于胞內(nèi)，蒽環(huán)類藥物可通過改變細(xì)胞膜的滲透性，使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，還可通過抑制Na+-K+-ATP酶的表達(dá)，使K+內(nèi)流減少，Ca2+內(nèi)流增加，加重鈣超載；另一方面蒽環(huán)類藥物可激發(fā)肌漿網(wǎng)的Ca2+通道，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放進(jìn)而引發(fā)心律失常。

2.3 拓?fù)洚悩?gòu)酶 心肌細(xì)胞中的拓?fù)洚悩?gòu)酶2(TOP2)同樣也是蒽環(huán)類藥物心臟毒性的重要因素。TOP2有TOP2α和TOP2β兩種亞型。在增殖的腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的TOP2α，是蒽環(huán)類藥物和癌細(xì)胞結(jié)合的靶點(diǎn)，可引起細(xì)胞凋亡。蒽環(huán)類藥物可與TOP2β結(jié)合形成復(fù)合物，可通過干擾轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致雙鏈DNA斷裂，進(jìn)而導(dǎo)致p53激活、線粒體功能紊亂、活性氧生成、細(xì)胞功能紊亂和凋亡[2]。

2.4 鐵離子代謝紊亂 研究證明鐵離子對蒽環(huán)類心臟毒性有誘導(dǎo)作用，蒽環(huán)類藥物可通過對鐵調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的作用從而影響鐵離子在細(xì)胞中的集聚，并與鐵形成復(fù)合物，形成的復(fù)合物可降低鐵蛋白活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)游離鐵增多，又可與心臟磷脂結(jié)合導(dǎo)致多種細(xì)胞器膜的破壞，進(jìn)而引發(fā)心肌細(xì)胞損傷或壞死[3]。

2.5 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長因子1/ErbB通路 蒽環(huán)類藥物可通過抑制心肌細(xì)胞的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長因子1(Neuregulin-1，NRG-1)/ErbB信號通路誘發(fā)心臟毒性。ErbBs主要包括ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4。在心肌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)ErbB2和ErbB4表達(dá)。動(dòng)物研究顯示，ErbB2敲除的小鼠心肌細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物引發(fā)的細(xì)胞死亡更加敏感，此外蒽環(huán)類藥物還能增加miR146a從而對ErbB4的表達(dá)形成抑制，進(jìn)而影響ErbBs保護(hù)心肌的作用[4]。

除上述假說機(jī)制外，β腎上腺素能受體，Toll受體，腺苷酸活化蛋白激酶信號通路，microRNA和線粒體自噬等也與蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心臟損傷有密切聯(lián)系。

3 蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的監(jiān)測

3.1 高敏肌鈣蛋白I(hs-TnI) hs-TnI水平變化與使用蒽環(huán)類藥物具有一定相關(guān)性。姜金龍等[5]對160例使用蒽環(huán)類治療的患者化療前后的hs-cTnI進(jìn)行監(jiān)測，結(jié)果顯示患者在化療早期就可能出現(xiàn)血清hs-cTnI水平升高，提示血清hs-cTnI能在早期反映出蒽環(huán)類藥物引起的心臟損傷。

3.2 B型利鈉肽(BNP) 和N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP) NT-proBNP和BNP常被用于心肌組織損傷的檢測。有研究顯示，自化療開始時(shí)BNP即可能升高，3～7d內(nèi)達(dá)到峰值，2周內(nèi)恢復(fù)到基線水平[6]。黃萬鐘團(tuán)隊(duì)[7]的研究提示NT-proBNP的水平變化與心臟毒性呈正相關(guān)，表明BNP及NT-proBNP對蒽環(huán)類藥物心臟損傷有一定的提示作用。

3.3 心電圖檢測 心電圖是臨床中的常規(guī)檢查，可對心律失常、心肌缺血和心肌梗死等疾病做出提示。畢磊等[8]的回顧性研究提示，在80例使用蒽環(huán)類藥物化療的血液惡性腫瘤患者中，于化療后出現(xiàn)心臟毒性的患者，其中大部分(55%)在化療期間心電圖已有異常表現(xiàn)，包括ST-T段改變、T波異常、竇性心動(dòng)過速、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯等。提示化療期間心電圖的異常表現(xiàn)可能與心臟毒性相關(guān)。張英等[9]的研究對比了44例使用蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者化療前后的心電圖變化，發(fā)現(xiàn)化療后心電圖較化療前QT間期離散度明顯延長(P<0.05)。提示在化療期間應(yīng)注意監(jiān)測患者的心電圖變化。但心電圖敏感性高但特異性低，需結(jié)合其他手段共同判斷。

3.4 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖常用于臨床監(jiān)測心臟結(jié)構(gòu)和功能，具有便捷、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)。左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是臨床常用的心臟毒性監(jiān)測指標(biāo)。Mousavi等[10]的研究表示在使用蒽環(huán)類藥物治療的患者中，對于LVEF在50%～59%的患者，左心室舒張末期容積(LVEDV)和整體縱向應(yīng)變(GLS)可以幫助預(yù)測嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生。但LVEF對心臟早期收縮功能的改變靈敏度較低，當(dāng)患者出現(xiàn)LVEF降低時(shí)，提示其心肌的損傷情況已較嚴(yán)重。

3.5 心肌內(nèi)膜活檢 心內(nèi)膜活檢是判斷蒽環(huán)類藥物心臟毒性的特異指標(biāo)。蒽環(huán)類心臟毒性導(dǎo)致的心肌損傷，鏡下可見胞質(zhì)內(nèi)脂質(zhì)堆積、線粒體皺縮或擴(kuò)大，或出現(xiàn)相應(yīng)心肌纖維化等特征性表現(xiàn)。但因其風(fēng)險(xiǎn)高、創(chuàng)傷大，不作為心臟毒性常規(guī)檢查手段。

4 蒽環(huán)類心臟毒性的預(yù)防及治療

4.1 限制使用劑量 在使用蒽環(huán)類藥物化療中，發(fā)現(xiàn)心臟毒性時(shí)往往心肌組織已經(jīng)受損。在抑制腫瘤的前提下，通過限制化療藥物累積劑量，可顯著減少心臟毒性反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)蒽環(huán)類藥物劑量<350mg/m2時(shí)，可有效降低心臟毒性的發(fā)生率。但因不同的患者的易感性不同，蒽環(huán)類藥物沒有絕對的“安全劑量”。臨床需按照患者具體情況進(jìn)行個(gè)體化治療用藥。

4.2 改變給藥方式 使用蒽環(huán)類藥物時(shí)可通過多次或小劑量持續(xù)輸注從而有效降低藥物峰濃度，進(jìn)而減少心臟毒性的發(fā)生。微量泵入表阿霉素較靜脈輸注可減輕其心臟毒性。

4.3 脂質(zhì)體藥物 將蒽環(huán)類藥物做成脂質(zhì)體，可增加藥物對腫瘤的靶向性，并能減少部分副作用的發(fā)生。脂質(zhì)體可通過高滲透長滯留效應(yīng)，增加藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的濃度，減少了正常細(xì)胞內(nèi)的蓄積量，進(jìn)而降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素可以降低阿霉素引起心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，且臨床效果優(yōu)于傳統(tǒng)療法[11]。

4.4 藥物治療

4.4.1 右丙亞胺：右丙亞胺被認(rèn)為是通過鐵螯合和減少自由基的產(chǎn)生從而減輕蒽環(huán)類心臟毒性，同時(shí)也有抑制Top2的作用。從1980年開始，右丙亞胺即被用于預(yù)防蒽環(huán)類心臟毒性，是目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的唯一用于蒽環(huán)類藥物治療期間的心臟保護(hù)的藥物。

4.4.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑/轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ARB/ACEI)和β受體阻滯劑：2016年歐洲心臟協(xié)會(huì)指南推薦符合蒽環(huán)類相關(guān)心臟毒性診斷標(biāo)準(zhǔn)的無癥狀患者接受ACRI/ARB聯(lián)合或不聯(lián)合β受體阻滯劑治療。ARB/ACEI可作用于腎素—血管緊張素系統(tǒng)，擴(kuò)張外周血管、減輕心臟后負(fù)荷和耗氧量；β受體阻滯劑可通過抑制氧自由基的形成和脂質(zhì)過氧化來達(dá)到保護(hù)心臟的目的。Gulati等[12]的研究表明，在接受蒽環(huán)類藥物輔助治療的早期乳腺癌患者中，同時(shí)加用坎地沙坦可預(yù)防早期左心室功能下降。Janbabai等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對于使用蒽環(huán)類化療藥物進(jìn)行化療的患者，在用藥前7d～6個(gè)月給予口服依那普利可有效地保護(hù)心臟的收縮和舒張功能?？驳厣程孤?lián)合卡維地洛可預(yù)防蒽環(huán)類藥物治療乳腺癌引發(fā)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，改善化療期間心電圖、心動(dòng)圖、肌鈣蛋白水平及毒副作用[14]。

4.4.3 醛固酮拮抗劑：醛固酮拮抗劑可阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的最后一步。在嚴(yán)重心力衰竭和心肌梗塞患者中，使用醛固酮的使用能顯著降低發(fā)病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。Akpek等[15]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)對心肌的收縮和舒張功能均有保護(hù)作用。

4.4.4 他汀類藥物：他汀類藥物具有抗炎、抗氧化及抗纖維化等作用，可通過抑制超氧自由基的產(chǎn)生和抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ來降低蒽環(huán)類心臟毒性出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，還能增加機(jī)體對化療藥物的敏感性，可起到雙向調(diào)節(jié)作用。Chotenimitkhun等[16]對51例癌癥患者的研究表明，使用他汀類藥物預(yù)防蒽環(huán)類心臟毒性的患者中，LVEF的下降程度小于對照組患者，提示他汀類藥物有一定的心臟保護(hù)作用，不過臨床效果尚需要更多更大規(guī)模的研究認(rèn)證。

4.4.5 中藥治療：心脈隆注射液：吳啟輝等[17]對94例惡性腫瘤患者的研究顯示，接受蒽環(huán)類藥物化療同時(shí)加用心脈隆注射液患者的左心室收縮末期內(nèi)徑、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)下降程度低于單純藥物化療組患者；同時(shí)單純化療藥物組患者的血漿肌鈣蛋白、B型利鈉肽、肌紅蛋白升高程度高于化療+心脈隆注射液組患者。

穩(wěn)心顆粒：許貴勤等[18]對85例乳腺癌術(shù)后使用蒽環(huán)類藥物化療的患者進(jìn)行隨機(jī)對照研究。研究結(jié)果顯示化療結(jié)合穩(wěn)心顆粒治療組患者的心電圖異常及ST-T改變、房性/室性早搏、心房顫動(dòng)、竇性心動(dòng)過速發(fā)生率均明顯低于單純化療對照組患者；與對照組相比較，蒽環(huán)類藥物化療+穩(wěn)心顆粒組患者血清CK、CK-MB和血漿cTnI水平均明顯降低。

黃連阿膠湯：通過應(yīng)用黃連阿膠湯防治使用蒽環(huán)類藥物的癌癥化療患者心肌損傷，發(fā)現(xiàn)通過其“滋腎清心”作用可干預(yù)腎素—血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，降低血液腎上腺素，去甲腎上腺素，血管緊張素Ⅱ水平，進(jìn)而抑制心肌損傷標(biāo)志物肌酸激酶同工酶，肌紅蛋白，肌鈣蛋白I,氨基末端腦鈉肽原的表達(dá)，可達(dá)到降低化療患者NYHA心功能分級程度，提高左心室血分?jǐn)?shù)，改善心肌耐受性目的[19]。

除此以外，參芪扶正注射液、通絡(luò)寧心湯、益氣養(yǎng)心湯、四逆湯等均在臨床試驗(yàn)或動(dòng)物研究中對蒽環(huán)類藥物心臟毒性表現(xiàn)出一定的預(yù)防或保護(hù)作用。

5 討論

蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性具有劑量累積性和進(jìn)展性，臨床中如能盡早地發(fā)現(xiàn)心肌損傷，及時(shí)進(jìn)行預(yù)防及治療，使用蒽環(huán)類藥物化療患者的預(yù)后情況將顯著改善。對早期心肌損傷更敏感、更具有特異性的監(jiān)測方法及對心肌損傷具有預(yù)防及治療作用的藥物仍是目前研究的重點(diǎn)。此外，對于蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生機(jī)制以及各種因素之間的相互作用還需要更多研究來進(jìn)一步明確，從而為預(yù)防和治療其心臟毒性提供研究的思路。近年越來越多的藥物被證明對蒽環(huán)類藥物心臟毒性具有預(yù)防或治療作用，但尚需更深入和多方位的臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明。目前針對中藥復(fù)方制劑和中成藥在改善蒽環(huán)類化療藥物心肌損傷方面的觀察主要集中于臨床癥狀和心肌損傷標(biāo)志物變化等方面，對于具體的作用機(jī)制和信號通路的研究尚缺乏針對性，仍有待深入研究。