（德陽市人民醫(yī)院，四川 德陽 618000）

0 引言

靜脈使用阿奇霉素治療兒童肺炎支原體一直以來存在爭議，該藥的說明書尚未明確兒童人群可以使用。但在耐藥性肺炎支原體或難治性肺炎支原體的臨床實踐中，兒科專家們又主張靜脈加口服阿奇霉素的序貫療法。作為兒科臨床藥師，如何權(quán)衡兒童用藥的安全性、有效性、合理性是本文想要探討的重點?，F(xiàn)就患兒的臨床治療、用藥干預、用藥評價匯報如下。

1 病歷資料

患者為11歲7個月男性學齡期兒童，因“發(fā)熱4天，加重伴咳嗽1天”于2020年3月7日入院治療。入院前4天患者無誘因反復發(fā)熱，體溫最高39.5℃，口服退熱藥物后體溫可降至正常，但易反復?；純簾嵬撕缶窨桑瑹o明顯咳嗽、流涕、噴嚏、腹痛、腹瀉等癥狀。于當?shù)卦\所就診后使用頭孢類藥物口服（具體藥物及劑量不詳）后，患兒癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，仍有發(fā)熱，以夜間為主。入院前1天患兒出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，約2-3聲/次，4-5次/天，伴有喉間痰響，其余癥狀同前。于我院急診就診，查體聽診可聞及雙肺呼吸音粗，左肺下葉聞及細濕啰音，血常規(guī)提示：WBC9.83×109/L、L%21.0%、N%68.5%、RBC5.21×1012/L、HGB139g/L、PLT232×109/L、hs-CRP6.68mg/L。胸部CT檢查提示：①左肺下葉多發(fā)病變，考慮支氣管肺炎可能性大。②右肺下葉后基底段炎性小結(jié)節(jié)。急診以“肺炎”收入我院兒科治療。

入院查體：體溫36.5℃，脈搏94次/分，呼吸21次/分，血壓108/68mmHg，體重35kg?；純荷裰厩宄?，反應好，面色紅潤，無脫水貌，無皮膚黃疸,皮膚彈性好，頸、腋下、腹股溝未捫及腫大淋巴結(jié)。咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，雙肺呼吸音粗，可聞中細濕啰音。心音有力律齊，無雜音。腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體無特殊。入院完善檢查后，予吸入用乙酰半胱氨酸溶液0.3g+吸入用異丙托溴銨溶液2mL霧化吸入bid霧化化痰、鹽酸氨溴索注射液15mg ivgtt bid、注射用頭孢噻肟鈉 1.75g ivgtt q8h抗感染等治療。經(jīng)上述治療后，患兒精神、食欲好，未再次出現(xiàn)發(fā)熱，仍有陣陣咳嗽，但癥狀較前稍有好轉(zhuǎn)，查體咽部仍有充血，扁桃體II度腫大，雙肺呼吸音粗，可聞及中細濕啰音。

3月11日患兒肺炎支原體抗體滴度檢查：1：80陽性。3月12日患兒肺炎支原體RNA擴增定性檢測：陽性。請感染科專家會診后（注射用阿奇霉素在四川省按照特殊級抗菌藥物管理），考慮加用阿奇霉素靜脈滴注抗肺炎支原體治療。用藥前完善心電圖檢查，提示竇性心率不齊，正常心電圖。告知患兒家屬用藥必要性，并簽署超說明書用藥知情同意書后開始阿奇霉素治療10mg/kg ivgtt qd。3月13日臨床藥師審核醫(yī)囑時發(fā)現(xiàn)該條用藥醫(yī)囑，打電話詢問管床醫(yī)生后建議改用口服阿奇霉素治療。3月14日臨床藥師與上級醫(yī)生電話溝通，強調(diào)靜脈用阿奇霉素可導致心率失常、過敏性休克等嚴重不良反應，建議靜脈阿奇霉素使用2-3天逐漸改為口服阿奇霉素序貫治療。上級醫(yī)生認為該患者胸部CT存在大片實變影，有靜脈使用阿奇霉素的必要性，并同意臨床藥師將靜脈用阿奇霉素改為口服序貫治療的建議。

患兒于3月12日至3月16日開始第一個療程的靜脈阿奇霉素治療，3月20日至3月22日開始第二個療程阿奇霉素治療。3月14日患兒血常規(guī)復查WBC11.53×109/L、L%24.2%、N%65.3%、RBC5.16×1012/L、HGB137g/L、PLT321×109/L、hs-CRP1.11mg/L。醫(yī)生考慮使用頭孢噻肟抗感染已足8天，故停用頭孢噻肟。3月24日查房患兒精神、食欲可，體溫正常，偶有單聲咳嗽，無明顯痰響，查體咽部無充血，扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺呼吸音稍粗，無干濕啰音?；純盒夭緾T復查提示：左肺下葉炎癥，較前吸收減少，考慮治療有效予以出院，出院帶藥阿奇霉素腸溶膠囊0.25gpoqd（3.27-3.29）繼續(xù)治療。

2 用藥分析及評價

患兒為11歲7月男性學齡期兒童，體重35kg，因“發(fā)熱4天，加重伴咳嗽1天”入院。入院前有反復發(fā)熱、咳嗽等表現(xiàn)，門診就診時可聞及肺部呼吸音粗，左下肺存在固定中細濕羅音。血常規(guī)檢查提示白細胞基本正常，中性粒細胞百分比偏高，胸部檢查提示左下肺炎變。入院考慮為社區(qū)獲得性肺炎給予頭孢噻肟 50mg/kg ivgtt q8h抗感染治療。頭孢噻肟為第三代頭孢菌素，可覆蓋兒童社區(qū)獲得性肺炎的常見病原菌，如肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、葡萄球菌、大腸埃希菌等，多用于住院兒童社區(qū)獲得性肺炎的首選治療藥物，故患者初始用藥的選藥、藥物用法用量不存在問題。

入院第5、6天患兒肺炎支原體抗體滴度及核酸篩查均提示陽性，考慮存在近期肺炎支原體感染，有使用阿奇霉素治療的指征。經(jīng)感染科會診后，選擇阿奇霉素10mg/kg ivgtt qd連用5天作為第一個療程。首個療程結(jié)束后3天后給予阿奇霉素10mg/kg ivgtt qd連用3天作為第二個療程。靜脈阿奇霉素治療結(jié)束后患兒癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，出院后繼續(xù)給予阿奇霉素250mg po qd連用3天作為第三個療程。在治療初期，臨床藥師通過查閱患者住院病歷認為目前患兒基本無發(fā)熱，且咳嗽較入院前有明顯好轉(zhuǎn)，可以考慮口服阿奇霉素繼續(xù)治療。在與該患者的上級主管醫(yī)生溝通后，醫(yī)生考慮到患者入院胸部CT 提示左下肺葉存在大片實變，需要加強抗感染治療，口服阿奇霉素治療效果不如靜脈用藥好。藥師考慮到靜脈用阿奇霉素發(fā)生嚴重不良反應風險更大，因此建議靜脈加口服阿奇霉素的序貫治療方案，上級主管醫(yī)生同意并采納。

兒童靜脈使用阿奇霉素治療肺炎支原體感染的臨床實踐中，目前還存在著一些困惑，比如：①阿奇霉素口服給藥是否可以替代靜脈給藥？②阿奇霉素靜脈與口服給藥相比安全性如何？③如何為兒童靜脈使用阿奇霉素提高可靠的循證依據(jù)？通過對上述問題的分解，以“阿奇霉素”、“安全性”、“不良反應”、“序貫治療”、“超說明書用藥”等詞為關鍵詞在各醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中檢索，查閱相關文獻及數(shù)據(jù)，為本例患者的治療用藥查找依據(jù)。

2.1 靜脈用藥與口服用藥的有效性比較

阿奇霉素為新一代的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，因其在內(nèi)酯環(huán)的9α位引入了甲胺基，內(nèi)酯環(huán)擴展為15元環(huán)，具有比其他大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物更加優(yōu)秀的藥代動力學特點，如組織選擇性高、半衰期長、生物利用度高等。在多核白細胞、成纖維細胞、單核細胞、肺泡巨噬細胞中富集，阿奇霉素的胞內(nèi)濃度可達胞外濃度的200倍以上[1]。阿奇霉素口服劑型的生物利用度在37%左右，但因其在被感染的組織、細胞中的高度富集，因此口服阿奇霉素也被批準用于敏感微生物所致的鼻竇炎、扁桃體炎、支氣管炎、社區(qū)獲得性肺炎、皮膚軟組織感染的治療。靜脈用阿奇霉素與口服相比，同樣的給藥劑量，靜脈用阿奇霉素AUC比口服用藥更大，組織濃度也會更高[2]。但靜脈用藥與口服用藥有效性是否存在顯著性差異，目前缺乏多中心、大數(shù)據(jù)的嚴格隨機對照研究。

2018年周鵬翔等人[3]通過對Pubmed、Embase、The cochrane library、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫進行全面檢索，納入了10個關于阿奇霉素治療兒童支原體肺炎的隨機對照研究，并進行系統(tǒng)評價和meta分析。納入的10項隨機對照研究均來自國內(nèi)，僅有2個研究有隨機方法學描述，所有研究對分配隱藏、實施偏移、測量偏移等內(nèi)容未進行說明。所有研究均未注冊或發(fā)表計劃書，納入臨床研究質(zhì)量相對不高。納入總病例數(shù)為1216例，數(shù)量較少，對部分指標結(jié)果可能影響較大。根據(jù)該研究結(jié)果，阿奇霉素序貫治療相比于連續(xù)口服治療而言，在治療總體有效率、退熱天數(shù)等方面沒有統(tǒng)計學差異（P>0.05）；相比于連續(xù)靜脈給藥，序貫治療的有效率沒有顯著性差異（RR 0.99，95%CI=0.95-1.02）。該項研究結(jié)果的結(jié)論為阿奇霉素序貫治療與連續(xù)口服或連續(xù)靜脈治療有效性相似。以此研究為基礎發(fā)布的《兒科阿奇霉素注射使用的快速建議指南》[4]中，推薦輕癥且需要阿奇霉素治療的患者優(yōu)先選擇口服給藥；對于重癥且需要阿奇霉素的治療的患者，推薦序貫給藥的方式，即優(yōu)先使用靜脈注射，待臨床感染征象明顯改善且基本穩(wěn)定后及時改為口服治療；序貫給藥的每個療程一般不超過10天。該項推薦基于重癥患者連續(xù)靜脈用藥不良反應較序貫給藥更大，患者對序貫治療方案的耐受性更好而作出的推薦。因此肺炎支原體所致的重癥肺炎患者，序貫治療可以作為連續(xù)性靜脈給藥的替代方式。

就本例患者而言，入院后經(jīng)頭孢噻肟治療后體溫已恢復正常，一般情況好，仍有咳嗽咳痰，但較入院時已有明顯改善。單看肺炎支原體抗體滴度尚處于升高階段，患兒處于肺炎支原體感染的早期，因此炎癥反應并不重。如考慮肺炎支原體感染所致的大葉性肺炎，應當在給藥前行胸部影像學檢查，如確實在頭孢噻肟抗感染治療8天后實變?nèi)晕次?，且有加重趨勢，肺炎支原體所致的重癥肺炎證據(jù)確鑿，使用阿奇霉素靜脈治療加口服的序貫策略無可厚非。通過患者入院時的影像學檢查結(jié)果及肺炎支原體感染診斷的依據(jù)而選擇靜脈使用阿奇霉素，從治療學角度來看其實證據(jù)相對不足。臨床藥師在當時應當積極向上級主管醫(yī)生建議復查患者胸片，根據(jù)患者的臨床改善情況及影像學的改變，有針對性的調(diào)整用藥。

2.2 靜脈用藥與口服用藥的安全性比較

阿奇霉素說明書中記錄的不良反應涉及包括心血管、胃腸道、血液及淋巴系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚等多個系統(tǒng)。其中胃腸道不良反應最為常見，以消化不良、腹脹、腹瀉、嘔吐等為主要表現(xiàn)。既往文獻報告阿奇霉素的嚴重不良反應包括過敏性休克、腎功能衰竭、嚴重心律失常、精神錯亂等[5]。部分過敏性休克的患者因搶救不及時或搶救無效死亡[5]。但過敏性休克主要見于使用靜脈滴注或靜脈注射阿奇霉素的患者[6]。多數(shù)不良反應發(fā)生與給藥劑量、給藥速度無關，肝功能損害與用藥劑量過大、療程過長相關，嚴重的心律失常與輸液速度有關，但確切的發(fā)生機制并不明確[5]。有研究認為藥源性心律失常最常見原因為QT間期延長，其易感因素包括：老齡、女性、存在心臟基礎疾病、電解質(zhì)紊亂、同時聯(lián)用兩種或以上的延長QT間期的藥物[7]。周鵬翔等人[3]對靜脈用阿奇霉素與口服用藥的安全性研究提示：阿奇霉素序貫治療比口服用藥的胃腸道及輸液部位疼痛等不良反應發(fā)生率更高（P<0.05）；與連續(xù)靜脈給藥相比，胃腸道不適、靜脈炎風險、皮疹等不良反應發(fā)生率相似，但輸液部位疼痛發(fā)生率更低（RR=0.35，95%CI=0.17-0.76）。該研究提示連續(xù)口服阿奇霉素相比于序貫治療及連續(xù)靜脈治療安全性更高?！秲嚎瓢⑵婷顾刈⑸涫褂玫目焖俳ㄗh指南》指出，對于不能耐受阿奇霉素胃腸道反應的患者，可通過降低輸注速度或延長輸注時間來緩解胃腸道不適；如發(fā)生心律失常，需要及時停藥并給予積極治療[4]。

回歸本案例，患兒靜脈用阿奇霉素劑量為10mg/kg，每天使用1次，配制濃度<2mg/mL，醫(yī)囑中明確患兒滴注的時間大于1小時，連續(xù)用藥的時間為3.12-3.16、3.20-3.22、3.27-3.29，單個療程靜脈用藥時間不大于5天。用藥前已明確患兒既往未發(fā)生過不良反應，排除了過敏性休克、嚴重皮疹、心律失常等不良反應史；用藥前完善心電圖檢查，排除了本身心臟問題；用藥期間未訴腹痛、腹脹、消化不良等胃腸道不適；入院時常規(guī)檢查電解質(zhì)，未提示低鉀、低鎂等電解質(zhì)異常，患兒為學齡期兒童，發(fā)生心律失常風險相對較小?；純鹤≡褐委熎陂g，未發(fā)生與阿奇霉素可能相關的不良反應。但為避免可能發(fā)生的不良反應，仍需做到以下幾點[6]：①仔細詢問患者及其家族過敏史，尤其是對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的過敏史；②靜脈用藥后應當在給藥的60分鐘內(nèi)密切觀察患者反應，一旦在早期出現(xiàn)不良反應，應當立即停藥并給予對癥支持處理；③靜脈用藥需要控制滴注速度，根據(jù)藥品說明書進行調(diào)整：藥液濃度為1mg/mL時滴注速度應為3小時，濃度為2mg/mL時滴注速度應為1小時；④盡量避免與其他心臟毒性藥物聯(lián)用。

2.3 兒童靜脈使用阿奇霉素的循證依據(jù)

兒童靜脈使用阿奇霉素治療屬于超人群用藥，對于重癥肺炎支原體肺炎的兒童患者，各醫(yī)院兒科專家基本達成先靜脈再口服的序貫治療的共識。2011年美國IDSA發(fā)布的“3個月以上嬰兒和兒童社區(qū)獲得性肺炎的管理”指出[8]，對肺炎支原體導致的嚴重下呼吸道感染，應當選擇靜脈給藥的方式，可在第1、2天給予靜脈用阿奇霉素 10mg/kg，隨后更改為口服治療序貫治療?？诜o藥可作為降階序貫治療或是輕癥感染患者治療的選擇?！秲嚎瓢⑵婷顾刈⑸涫褂玫目焖俳ㄗh指南》推薦肺炎支原體所致的肺部重癥感染的兒童患者，可選擇靜脈使用阿奇霉素治療，靜脈用藥2-3天后改為口服序貫治療[4]。因該推薦基于周鵬翔等[3]的系統(tǒng)評價與meta分析結(jié)果，納入研究的質(zhì)量高低直接影響最后的結(jié)果，因此還需要更多可靠的、高質(zhì)量多中心、大樣本的臨床隨機對照研究給予臨床決策參考。

3 臨床藥師工作體會

感染性疾病是臨床的常見病，對于兒童患者而言，安全有效的用藥能夠幫助患者改善預后，不合理的使用不僅增加患者負擔，還可能導致多種藥品不良反應發(fā)生。臨床藥師在參與臨床工作實踐的時候除了已有的藥學專業(yè)知識外，還應當建立臨床思維，對于抗感染治療應當做到“知人”、“知菌”、“知藥”[9]。肺炎支原體所致的肺部感染近年來在兒童患者中并不少見，部分患者還可能存在難治性肺炎支原體感染[10-11]。選擇適當?shù)乃幬铮霸绲母深A及開展藥學監(jiān)護有利于患者的早期恢復，避免肺功能的惡化，臨床藥師在兒童的藥學監(jiān)護方面可大有作為。

在本例患者的診療方案中，藥師對醫(yī)生的治療方案存在一定分歧，歸納根源可能為下列原因：醫(yī)生和藥師臨床工作的重點各有偏重，相對于醫(yī)生而言，高效、快速的治療疾病可能是考慮更多的問題；對藥師而言，安全、有效、合理、經(jīng)濟的用藥則是重點。兒童患者不同于成人患者，治療效果不佳可能加深醫(yī)患本身的不信任。合格的臨床藥師不僅僅是有充足的知識儲備，還需要有同理心，站在醫(yī)生、患者的角度去實踐安全、有效、合理、經(jīng)濟用藥對藥師來說更加任重道遠。