莫曉丹

（廣西河池市宜州區(qū)人民醫(yī)院，廣西 河池 546300）

0 引言

肺結(jié)核屬于可防、可治，一般能治愈的疾病，糖尿病屬于可控制且較難治愈的疾病，兩種疾病合并因各自發(fā)病機(jī)制的特點(diǎn)及藥物的相互影響，導(dǎo)致治愈難度增大，且更易出現(xiàn)耐藥結(jié)核菌株，導(dǎo)致疾病的不可控。只有兩種疾病均得到規(guī)范、有效的治療，疾病才有好的轉(zhuǎn)歸。自1944年鏈霉素生產(chǎn)問(wèn)世至今，化療一直是結(jié)核病治療的最重要方式。而今，免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用可積極改善患者的免疫功能，增強(qiáng)療效，改善預(yù)后[1-2]。希望能夠在提高結(jié)核病患者的治愈率，減少肺結(jié)核發(fā)病率，降低結(jié)核病疫情方面發(fā)揮輔助、促進(jìn)作用。

1 肺結(jié)核合并糖尿病的流行病學(xué)特點(diǎn)

經(jīng)有效統(tǒng)計(jì)得知，肺部疾病和慢性疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)高于其他疾病發(fā)病率，由此可知，各類疾病的發(fā)病率不僅與患者本身有關(guān)，同時(shí)也與環(huán)境因素、遺傳因素等其他相關(guān)性因素有關(guān)，而本文對(duì)肺結(jié)核合并糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查顯示：20世紀(jì)80年代以來(lái)，結(jié)核病改變了多年逐漸遞減的趨勢(shì)，開(kāi)始呈回升狀態(tài)，截至2008年，全球已有20億人感染結(jié)核病，且至2020年持續(xù)遞增，發(fā)展中國(guó)家是結(jié)核病威脅最為嚴(yán)重的國(guó)家。加之，每年新發(fā)活動(dòng)性結(jié)核病800～1000萬(wàn)人，死亡數(shù)300萬(wàn)人。經(jīng)調(diào)查顯示，目前，我國(guó)至少有五億人受分枝結(jié)核桿菌感染，活動(dòng)性肺結(jié)核病人約有450萬(wàn)人。目前，我國(guó)結(jié)核病的流行趨勢(shì)和特點(diǎn)開(kāi)始以“五多一高”的形式呈現(xiàn)：結(jié)核病疫情居高不下，感染人數(shù)多，耐藥病人多，農(nóng)村病人多，現(xiàn)患病人數(shù)多，死亡人數(shù)多。

2型糖尿病已成為全球性非傳染性疾病，經(jīng)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球約有1.35億人已患上2型糖尿病，且發(fā)病人數(shù)正呈比例式攀升，危害人們身體健康。目前，2型糖尿病已位居致殘率和致死率高位的第三位，僅次于心血管和腫瘤疾病。依據(jù)世界衛(wèi)生組織資料顯示，1985年，2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)約為3000萬(wàn)，截至2020年，2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)約為2.87億人，預(yù)計(jì)到2025年會(huì)上升至3.33億人。其中發(fā)展中國(guó)家的增長(zhǎng)速率低于發(fā)達(dá)國(guó)家增長(zhǎng)速率，且呈現(xiàn)出170:42的比率。相關(guān)學(xué)者預(yù)言，未來(lái)30年，我國(guó)2型糖尿病的發(fā)病人數(shù)可能會(huì)居于全球第二位。

結(jié)核病是否會(huì)增加糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)，目前尚無(wú)定論。經(jīng)相關(guān)資料顯示，糖尿病確診后十年內(nèi)發(fā)生結(jié)核病者占并發(fā)總數(shù)的81.62%[3-5]。結(jié)合以上數(shù)據(jù)表明，糖尿病對(duì)結(jié)核病流行所起的作用不容忽視，糖尿病患病率增加能促使結(jié)核病的發(fā)生，加重結(jié)核病疫情。

2 肺結(jié)核合并糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)、臨床表現(xiàn)、常見(jiàn)治療方法，效果及治療難點(diǎn)

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，可侵及許多臟器，以肺結(jié)核最為多見(jiàn)。診斷需要結(jié)合流行病史、臨床表現(xiàn)、胸部影像、病原學(xué)檢查、其他輔助檢查及鑒別診斷等綜合分析做出診斷。2型糖尿病是由于胰島β細(xì)胞的胰島素分泌量不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素不敏感所致，通常空腹血糖≥7.0mmol/L，葡萄糖負(fù)荷后2h≥11.1mmol/L可做出診斷，伴或不伴煩渴、多飲、多尿等臨床表現(xiàn)。糖尿病病人相對(duì)一般人群而言，免疫功能明顯受損，對(duì)于入侵微生物的抵御能力下降，潛伏感染的結(jié)核菌更易發(fā)展為活動(dòng)性肺結(jié)核。所以糖尿病患者的免疫功能失調(diào)是其導(dǎo)致肺結(jié)核感染的重要原因。

肺結(jié)核合并2型糖尿病患者的臨床表現(xiàn)，涵蓋有兩類疾病的相關(guān)癥狀，可表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、低熱、盜汗、消瘦、乏力、多食、多飲、多尿等。現(xiàn)階段，臨床上針對(duì)肺結(jié)核合并2型糖尿病的檢查以空腹血糖檢測(cè)、胰島素水平檢測(cè)和胸部X線檢查為主要診斷方法，確診后便可實(shí)行抗結(jié)核治療和降血糖且控制血糖指標(biāo)治療為先。同時(shí)，對(duì)于糖尿病的檢測(cè)重點(diǎn)也以血糖檢測(cè)為先，確定其符合診斷標(biāo)準(zhǔn)后，再行常規(guī)治療方法[6-7]。肺結(jié)核合并2型糖尿病患者患病的主要原因是由于肥胖或作息不規(guī)律等因素所致糖尿病，再加上糖尿病患者后期的免疫功能失調(diào)所致肺結(jié)核，由此兩類疾病合并，而免疫調(diào)節(jié)劑可以提高患者免疫細(xì)胞的免疫狀態(tài)，并于抗結(jié)核治療時(shí)融入免疫調(diào)節(jié)劑予以治療，促進(jìn)病情轉(zhuǎn)優(yōu)。

肺結(jié)核通常選用藥物治療或手術(shù)治療，而2型糖尿病則單選用藥物治療。2型糖尿病患者主要以有效治療及飲食調(diào)節(jié)控制血糖水平為主要治療手段。2型糖尿病的治愈性不高，幾乎沒(méi)有治愈的可能，因而只能通過(guò)藥物治療配合飲食和運(yùn)動(dòng)的加持積極控制住患者的血糖水平，以有效緩解患者的相關(guān)癥狀，改善預(yù)后。肺結(jié)核屬于可治愈的疾病，因而在與2型糖尿病同時(shí)存在時(shí)應(yīng)著重注意肺結(jié)核的治愈效果，實(shí)時(shí)注意患者免疫功能的改善情況。肺結(jié)核一般采用手術(shù)治療和藥物治療的方式開(kāi)展相應(yīng)治療，治療藥物包括異煙肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）、乙胺丁醇（E）或鏈霉素（S）；手術(shù)治療則以切除肺葉或全肺、切除肺葉-胸膜等手術(shù)治療，其手術(shù)方式的選擇需依據(jù)患者的實(shí)際情況予以選擇[8]。肺結(jié)核合并2型糖尿病患者在臨床上所使用的降糖治療藥物，首推胰島素，若選擇雙弧類藥物、磺脲類藥物、噻唑烷酮、苯甲酸衍生物類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑類等降糖藥物，需要注意降糖藥和抗結(jié)核藥之間的相互作用。

3 免疫調(diào)節(jié)劑的特點(diǎn)、在肺結(jié)核合并糖尿病治療中作用機(jī)制和效果

目前研究發(fā)現(xiàn)的免疫調(diào)節(jié)劑有：（1）細(xì)胞因子類：白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-γ（IFN-γ）。（2）分枝桿菌免疫制劑：草分枝桿菌菌苗、母牛分枝桿菌菌苗。（3）其他生物制劑：死卡介苗、胸腺肽。以下選其二分析其特點(diǎn)、作用機(jī)制和效果。

免疫調(diào)節(jié)劑[白細(xì)胞介素-2（IL-2）]可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞增殖和分化，促使T淋巴細(xì)胞從G0期進(jìn)入S期，T淋巴細(xì)胞受多種刺激后能產(chǎn)生IL-2，產(chǎn)生的IL-2又再次作用于T淋巴細(xì)胞自身，誘導(dǎo)自身增殖，分化和發(fā)揮功能。IL-2對(duì)T淋巴細(xì)胞的作用還包括誘導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL或TC）、NK細(xì)胞、K細(xì)胞和LAK細(xì)胞生成或增殖，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)抗體生成，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，提高細(xì)胞免疫水平。

免疫調(diào)節(jié)劑（母牛分枝桿菌菌苗）是從母牛乳腺中分離，經(jīng)高溫滅活得到的母牛分枝桿菌菌苗。目前研究說(shuō)明母牛分枝桿菌菌苗是一種雙向有利于保護(hù)性免疫應(yīng)答的雙向免疫調(diào)節(jié)劑。此菌含有高濃度分枝桿菌所共有的Ⅰ型抗原，與結(jié)核分枝桿菌、卡介苗具有相似的抗原性和免疫原性，但無(wú)Ⅱ型、Ⅳ型抗原性，不發(fā)生組織損傷[9-11]。因此母牛分枝桿菌菌苗可以不損傷組織，只加強(qiáng)保護(hù)性免疫應(yīng)答，發(fā)揮出調(diào)節(jié)免疫作用。

母牛分枝桿菌菌苗可作為肺結(jié)核合并2型糖尿病患者免疫功能調(diào)節(jié)的藥物。分枝桿菌免疫制劑中的母牛分枝桿菌菌苗作為世界衛(wèi)生組織90年代唯一推薦將其作為結(jié)核病治療中的免疫調(diào)節(jié)劑，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，在難治結(jié)核或初治結(jié)核中的免疫調(diào)節(jié)效果較為顯著。與此同時(shí)，母牛分枝桿菌菌苗在對(duì)肺結(jié)核合并2型糖尿病患者治療中所呈現(xiàn)出的不良反應(yīng)較少，且不具有毒性反應(yīng)和致病性，相較于其他治療藥物更具安全性和有效性[12-14]。肺結(jié)核合并2型糖尿病中因免疫功能失調(diào)而引發(fā)的并發(fā)癥種類繁多，且極易反復(fù)，經(jīng)母牛分枝桿菌菌苗聯(lián)合抗結(jié)核治療后，可刺激T淋巴細(xì)胞增值，并將巨噬細(xì)胞激活，使之呈現(xiàn)出殺滅結(jié)核菌的目的。免疫調(diào)節(jié)劑可聯(lián)合其他藥物在肺結(jié)核合并2型糖尿病患者中同時(shí)發(fā)揮效用，以輔助作用全力協(xié)助抗結(jié)核藥物，以改善患者免疫力。

肺結(jié)核合并2型糖尿病雖不屬于急危重癥，但也屬于需及時(shí)實(shí)行針對(duì)性治療的疾病類型，若不采取及時(shí)性的治療，肺結(jié)核合并2型糖尿病患者則很有可能出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)損傷或慢性并發(fā)癥遍及全身重要器官致使微血管病變等，嚴(yán)重影響肺結(jié)核合并2型糖尿病患者的生活質(zhì)量和正常工作，情況嚴(yán)重者危及生命。當(dāng)肺結(jié)核和2型糖尿病同時(shí)存在時(shí)，兩類疾病必須采用聯(lián)合治療，在抗結(jié)核的同時(shí)也要確保血糖水平的穩(wěn)定性，以抗結(jié)核治療、支持療法和飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉聯(lián)合降糖藥物共同治療為主要治療方式，并在治療2型糖尿病的同時(shí)注意肺結(jié)核所需的營(yíng)養(yǎng)供給平衡，并結(jié)合免疫調(diào)節(jié)劑的作用配合抗結(jié)核治療發(fā)揮出免疫功能改善的效用，積極促進(jìn)病情轉(zhuǎn)優(yōu)。在多年的臨床跟蹤中發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核復(fù)發(fā)、甚至耐藥結(jié)核菌感染在糖尿病人中非常多見(jiàn)。分析其原因，除了血糖控制欠佳外，免疫力低下是一個(gè)重要的原因。因此，在肺結(jié)核合并糖尿病病人的治療療程中及隨訪治療中加入免疫調(diào)節(jié)劑，具有重要的作用[15-16]。免疫調(diào)節(jié)劑能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，提高肺結(jié)核合并糖尿病病人的治愈率和降低復(fù)發(fā)率。加之，免疫調(diào)節(jié)劑也被作為改善肺結(jié)核合并2型糖尿病患者相關(guān)癥狀的重要指標(biāo)，具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而起到保護(hù)細(xì)胞免疫功能的效用，從提高機(jī)體免疫力的角度出發(fā)，抑制因結(jié)核桿菌感染出現(xiàn)的變態(tài)反應(yīng)，且不具有毒性反應(yīng)和致病性，而且安全性較高。

4 應(yīng)用于臨床的免疫調(diào)節(jié)劑及用法

目前關(guān)于免疫調(diào)節(jié)劑在臨床的應(yīng)用已有一部分研究成功，推薦的使用方法如下。

（1）肺結(jié)核合并2型糖尿病治療強(qiáng)化期間：白細(xì)胞介素（IL-2）20萬(wàn)U肌內(nèi)注射，1次/d，1個(gè)周期為30 d，間隔1個(gè)月后再重復(fù)1個(gè)周期，或母牛分枝桿菌菌苗（微卡）22.50μg，肌注共注射6次（分別于2、4、6、8、10、12周）。

（2）免疫調(diào)節(jié)劑同樣具有預(yù)防性和安全性。肺結(jié)核合并2型糖尿病患者抗結(jié)核療程完成后及未患結(jié)核病的糖尿病患者是否需要定期使用免疫調(diào)節(jié)劑，目前尚無(wú)定論，除嚴(yán)格控制血糖外，推薦定期行PPD試驗(yàn)進(jìn)行結(jié)核菌感染的篩查，對(duì)PPD強(qiáng)陽(yáng)性者可使用母牛分枝桿菌菌苗進(jìn)行預(yù)防[17-18]。母牛分枝桿菌菌苗（微卡）22.50μg，肌注2周1次共注射3次。

5 總結(jié)和展望

肺結(jié)核屬于可防、可治，一般能治愈的疾病，糖尿病屬于可控制且較難治愈的疾病，兩個(gè)疾病合并就增加了復(fù)雜性。調(diào)節(jié)免疫力是提高肺結(jié)核的治愈率，減少糖尿病病人肺結(jié)核復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵。目前免疫調(diào)節(jié)劑的作用效果在各版難治性抗結(jié)核治療指南中獲得肯定和推薦，但在實(shí)際臨床應(yīng)用中，特別是基層結(jié)核病區(qū)的應(yīng)用還比較少。目前仍需要更多的臨床研究去指導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)劑的使用，需要在免疫領(lǐng)域探查研究更多安全、有效的治療方法。