肖宗宇 胡蓉 李坤正

1.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧 810001；2.中國(guó)人民解放軍第八醫(yī)學(xué)中心，北京 100000

丙戊酸鈉作為最常見(jiàn)的廣譜抗癲癇藥物，在臨床應(yīng)用較為廣泛，其主要的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，但大多較輕微，可自行緩解，而由丙戊酸鈉所致的中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）樣重癥藥物反應(yīng)較少［1-3］。本研究報(bào)道1 例成年女性患者在使用丙戊酸鈉后發(fā)生嚴(yán)重藥物反應(yīng)，全身大面積皮膚剝脫，形成TEN 樣重癥藥物反應(yīng)，對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討TEN 的臨床表現(xiàn)、診斷及治療原則。

1 臨床資料

患者女性，52 歲，因“反復(fù)頭痛3 年，左側(cè)面部及左上肢麻木1 天”于2015 年11 月2 日入院，家族中無(wú)類(lèi)似病史，否認(rèn)肝炎、血液系統(tǒng)等疾病及藥物過(guò)敏史。頭顱MRI 提示：右側(cè)顳頂類(lèi)圓形占位性病變，以寬基底附著于右側(cè)顳頂部，大小約56mm×45mm×62mm，增強(qiáng)后病灶呈明顯強(qiáng)化，其內(nèi)可見(jiàn)斑片狀低信號(hào)區(qū)。診斷為：右側(cè)顳頂占位性病變，腦膜瘤可能。入院后未發(fā)現(xiàn)手術(shù)禁忌證，于2015 年11 月6 日在全麻下行了右側(cè)顳頂占位性病變切除術(shù)。手術(shù)全麻后，置左側(cè)臥位，取右側(cè)顳頂馬蹄形皮瓣，行開(kāi)顱手術(shù)，術(shù)中見(jiàn)腫瘤基底位于右側(cè)顳頂部硬膜，包膜完整、邊界清楚、質(zhì)地略韌、血供一般，先瘤內(nèi)分塊切除，然后切除瘤壁及被腫瘤浸潤(rùn)的硬膜，予以Simpson I 級(jí)切除腫瘤。術(shù)后復(fù)查頭顱CT提示：右側(cè)顳頂腫瘤全切，病理結(jié)果提示：右側(cè)顳頂混合細(xì)胞型腦膜瘤、WHOⅠ級(jí)（圖1）。術(shù)后使用丙戊酸鈉等藥物行抗癲癇、對(duì)癥治療?？拱d癇方案為：按20～30mg/kg 體重（患者體重50kg）進(jìn)行靜脈滴注丙戊酸鈉，總使用量為1.2g，分為四次靜脈滴注（0.3 q6h 2015.11.06～2015.11.19），隨后更換為丙戊酸鈉緩釋片500mg bid 口服（2015.11.20～2015.12.02）。于術(shù)后第 17 天，患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.9 度，行腰穿提示正常，胸片提示：右下肺滲出，復(fù)查血常規(guī)提示：白細(xì)胞3.41×109/L，中性粒細(xì)胞比例64.0%，嗜酸性粒細(xì)胞比例11.0%，血紅蛋白84g/L，血小板110×109/L，進(jìn)一步行骨髓穿刺以明確三系低下原因，結(jié)果提示：雙相貧血?？紤]發(fā)熱為肺部感染，給予痰熱清注射液20mL qd（2015.11.27～2015.12.06）治療 10 天，注射用頭孢硫脒 2.0 bid（2015.11.27～2015.12.06）進(jìn)行肺部感染治療9 天，治療期間仍反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱。于2015 年12 月2 日并發(fā)不完全腸梗阻，經(jīng)灌腸、禁食、對(duì)癥治療后，于2015 年12 月6 日肛門(mén)排氣。于2015 年12 月5 日出現(xiàn)全身皮疹，為水腫性紅斑，部分紅斑基礎(chǔ)上出現(xiàn)水皰，伴瘀斑，無(wú)自覺(jué)癥狀，伴肝功能異常（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT 172.0U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶AST 280.0U/L），黃疸，低蛋白血癥（白蛋白 ALB 31.8g/L），凝血功能異常。隨即轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，予以輸注甲強(qiáng)龍、丙種球蛋白等對(duì)癥治療，并反復(fù)多次輸注血漿、紅細(xì)胞懸液，經(jīng)積極治療，效果欠佳，全身皮損進(jìn)行性加重，紅斑面積擴(kuò)大，數(shù)量增多，小水皰增大至大水皰，部分大皰融合成片，皰壁自行破裂，隨后表皮剝脫，露出鮮紅色水腫性糜爛面，即Nikolsky 征陽(yáng)性，似燙傷樣，采用手掌面積估算法，剝脫面積大于全身皮膚30%以上（圖2）。雙側(cè)上瞼皮膚亦受累及并剝脫，鞏膜黃染，球結(jié)膜水腫明顯，眼部出現(xiàn)大量膿性分泌物，并伴口腔、外生殖器等黏膜潰瘍并出血。黃疸進(jìn)行性加重，肝功能衰竭，總膽紅素TBIL 339.60μmol/L，直接膽紅素DBIL 292.05μmol/L，ALB 24.4g/L，ALT 360U/L，AST 528.0U/L；白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板等進(jìn)行性下降，血常規(guī)提示：血紅蛋白63.0g/L，血小板計(jì)數(shù)32×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.13×109/L，于 2015 年 12 月 13 日 19：40 出現(xiàn)多器官功能衰竭，心跳呼吸驟停，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。

圖1 右側(cè)顳頂占位性病變手術(shù)前后

圖2 全身皮損圖

2 討論

根據(jù)該患者的臨床表現(xiàn)，我們高度懷疑本例為丙戊酸鈉所致的TEN，TEN 是一種罕見(jiàn)的、嚴(yán)重危及生命的急性皮膚黏膜疾病，其病情進(jìn)展迅速，多由患者機(jī)體對(duì)某種藥物或?qū)ψ陨泶x的不恰當(dāng)免疫過(guò)激反應(yīng)所致，從而導(dǎo)致表皮與真皮層的分離，出現(xiàn)特性性燙傷樣水皰，并發(fā)生皮膚剝脫，其死亡率高達(dá)30%，且即使患者存活，也會(huì)長(zhǎng)時(shí)間遭受來(lái)自于眼部、呼吸道及生殖器潰瘍的后遺癥［4］。TEN 與史蒂文斯—約翰遜綜合征（stevens-Johnson syndrome，SJS）為同一疾病譜，僅為表皮剝脫面積不同，當(dāng)表皮剝脫面積小于總體表面積的10%時(shí)，稱(chēng)為SJS，當(dāng)皮損面積介于10%～30%之間時(shí)，稱(chēng)為SJS/TEN 重疊綜合癥，而一旦當(dāng)表皮剝脫面積大于總體表面積的 30%時(shí)，即稱(chēng)為 TEN［2，5］。

研究表明，TEN 好發(fā)于女性，且發(fā)病率隨年齡增大而升高，TEN 的年發(fā)病率約為 0.4～1.2/1 000 000，而SJS 的年發(fā)病率約為 1～6/1 000 000［2］。Carrasquillo 等［6］對(duì)30 例SJS/TEN 患者進(jìn)行回顧性分析，其中24 例為成人，6 例小兒，男女比例為1.3 ∶1，其中最常見(jiàn)的致敏藥物為抗生素（56.7%），其次為抗癲癇藥物（23.3%）和非甾體類(lèi)抗炎藥物（16.7%）。報(bào)道發(fā)現(xiàn)，在抗癲癇藥物中，又以苯妥英鈉、拉莫本嗪、卡馬西平的發(fā)生率最高［2］。Wang 等［7］對(duì) 88 例 SJS/TEN 的中國(guó)患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中53 例由藥物引起，而抗癲癇藥物所致僅5 例，其中1 例為丙戊酸鈉所致。經(jīng)基因檢測(cè)分析發(fā)現(xiàn)，SJS/TEN 以中國(guó)漢族最為高發(fā)，主要與人類(lèi)白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）HLA-B*1502 的漢族人群存在顯著相關(guān)性［8，9］。Rashid 等［2］對(duì)截止于 2018 年7 月MEDLINE/Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)的所有英文文獻(xiàn)進(jìn)行分析，共有19 項(xiàng)丙戊酸鈉與SJS/TEN 相關(guān)研究，其中包括17 例個(gè)案報(bào)道和2 個(gè)包括98 例患者的系列研究，研究發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)使用丙戊酸鈉進(jìn)行抗癲癇治療時(shí)，皮膚的不良藥物反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低，但當(dāng)聯(lián)合用藥進(jìn)行抗癲癇治療時(shí)，由于藥物之間的相互作用，其發(fā)生皮膚不良反應(yīng)率顯著增加。在這19 項(xiàng)研究中，僅7 例為單獨(dú)使用丙戊酸鈉所致SJS/TEN，且發(fā)現(xiàn)服用丙戊酸鈉的平均時(shí)間為21.86 個(gè)月，最短為7 天，最長(zhǎng)為6 年。

TEN 初始癥狀多為發(fā)熱、眼部刺痛和吞咽疼痛等，隨后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀、全身紅斑、皮疹、水皰、黏膜炎等。皮損作為本病的主要表現(xiàn)，多首見(jiàn)于軀干，延及頸、面及上肢近段。皮損最初表現(xiàn)為紅斑、暗紅或紫癜性斑疹，形狀大小不規(guī)則，有融合傾向。當(dāng)壞死的表皮與其下的真皮分離時(shí)，表皮與真皮之間充滿(mǎn)液體，產(chǎn)生水皰，水皰特征為易破（松弛的），因壞死的表皮用拇指輕壓可使其向周?chē)鷶U(kuò)展，在外力作用下可使其脫落，從而露出潮濕出血的大片真皮，形似燙傷樣。除外皮膚病損外，黏膜損害為T(mén)EN 的特征之一，其中以口腔黏膜受損最為常見(jiàn)，其次是眼部、生殖器及肛門(mén)黏膜，甚至還可能出現(xiàn)氣管、支氣管、呼吸道及消化道黏膜受累［5，10，11］。研究發(fā)現(xiàn)，黏膜病損出現(xiàn)于 90%～95%的患者，其中1/3 的患者，黏膜炎的表現(xiàn)甚至可以早于皮膚病損，按照黏膜炎發(fā)生頻次，依次為口咽、眼、生殖器及肛門(mén)，但黏膜病損的嚴(yán)重程度與皮膚病損的嚴(yán)重程度無(wú)顯著相關(guān)性［4］。本例患者在出現(xiàn)皮疹前，使用的可疑藥物有丙戊酸鈉、痰熱清和頭孢硫脒，其中以丙戊酸鈉導(dǎo)致皮炎可能性最大，但仍不能完全排除其他藥物所致藥物性皮疹可能。在本例患者出現(xiàn)皮疹前，發(fā)生發(fā)熱，我們首先考慮并發(fā)感染，經(jīng)腰椎穿刺行腦脊液化驗(yàn)排除顱內(nèi)感染，結(jié)合胸部X 片右下肺滲出表現(xiàn)，初步考慮為開(kāi)顱手術(shù)后并發(fā)肺炎，給予了抗生素進(jìn)行治療，但使用抗生素后，療效欠佳?，F(xiàn)對(duì)整個(gè)病史進(jìn)行回顧分析，此時(shí)的發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)即可能已是TEN 在氣管、支氣管的黏膜表現(xiàn)，但未引起重視，未曾充分考慮為藥物不良反應(yīng)所致。隨后該患者出現(xiàn)了不完全性腸梗阻，按照疾病一元論分析，其發(fā)生原因亦可能是胃腸道黏膜受損受藥物不良反應(yīng)所致的胃腸道黏膜炎。且在治療過(guò)程中，患者出現(xiàn)球結(jié)膜水腫，伴大量膿性分泌物，亦為SJS/TEN 眼部黏膜受損的表現(xiàn)之一。

SJS/TEN 的診斷依賴(lài)于臨床表現(xiàn)及病理學(xué)檢測(cè)，其病理學(xué)表現(xiàn)為累及表皮全層的廣泛壞死。其主要的鑒別診斷為自身免疫性水皰疾病，包括線(xiàn)狀I(lǐng)gA 大皰性皮病、副腫瘤性天皰瘡、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病、金葡菌性燙傷樣皮膚綜合癥等，而自身免疫性水皰疾病與SJS/TEN 的區(qū)別點(diǎn)在于，采用直接免疫熒光對(duì)組織進(jìn)行染色時(shí)，可以觀(guān)察到在表皮或表皮/真皮間存在自身免疫球蛋白或補(bǔ)體沉積［4，12-14］。對(duì)于本例患者中，我們未對(duì)患者進(jìn)行血清學(xué)自身抗體譜檢測(cè)，缺乏皮膚病理學(xué)檢測(cè)，雖無(wú)法準(zhǔn)確診斷為T(mén)EN，但根據(jù)患者用藥史、臨床皮損特點(diǎn)，我們?nèi)哉J(rèn)為T(mén)EN 的可能性最大。

對(duì)于SJS/TEN 的治療，及時(shí)停用一切可疑藥物，并進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合治療致關(guān)重要。由于大面積表皮脫落、黏膜損傷，大量的體液丟失、蛋白滲出，機(jī)體的抵抗力下降，并發(fā)感染、膿毒血癥、菌血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，因此，保持水、電解質(zhì)平衡、予以充足的營(yíng)養(yǎng)及能量補(bǔ)充非常重要。此外，由于大面積表皮脫落，患者常常遭受由于皮膚脫落帶來(lái)的疼痛，嚴(yán)重時(shí)甚至可以出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)、心功能異常，所以需要及時(shí)給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。表皮脫落后，患者失去皮膚的屏障保護(hù)功能，需要給予及時(shí)的清創(chuàng)，去除壞死皮膚，保護(hù)相對(duì)溫暖的治療環(huán)境，并予以輔料對(duì)創(chuàng)面進(jìn)行保護(hù)、并根據(jù)相關(guān)組織液、血液培養(yǎng)結(jié)果，合理使用抗生素預(yù)防感染，有條件者，可將患者轉(zhuǎn)入燒傷治療單元。值得注意的是，心理治療對(duì)患者的全面康復(fù)也起著重要的作用［2，15-17］。截至目前，對(duì)SJS/TEN 的用藥原則，仍沒(méi)有金標(biāo)準(zhǔn)，但聯(lián)合糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白為最常見(jiàn)的主要治療手段［2，18，19］。美國(guó)對(duì)377 例成人SJS/TEN 患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合運(yùn)用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白可顯著提高患者的生存率［20］。Yang 等［21］對(duì) 45 例 SJS/TEN 患者進(jìn)行觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合運(yùn)用糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白，較單獨(dú)使用糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白，存在顯著降低患者死亡率的趨勢(shì)，但經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，聯(lián)合運(yùn)用組與單獨(dú)運(yùn)用組間無(wú)顯著性差異。近年來(lái)，也有不少學(xué)者開(kāi)始嘗試包括環(huán)孢素及腫瘤壞死因子等免疫抑制劑，并獲得了一定的療效［22］。本例患者在停用丙戊酸鈉等一切可疑藥物后，雖積極使用包括甲強(qiáng)龍、免疫球蛋白等，病情仍進(jìn)行性加重，全身大面積皮膚剝脫，伴發(fā)黃疸、凝血功能障礙、低蛋白血癥等，最后多器官功能衰竭、死亡。

本研究分析1 例使用丙戊酸鈉后導(dǎo)致TEN 樣重癥藥物反應(yīng)的成人患者的臨床表現(xiàn)及治療過(guò)程及轉(zhuǎn)歸，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。根據(jù)其臨床表現(xiàn)，我們高度懷疑為T(mén)EN，但由于本研究未進(jìn)行皮損的病理學(xué)檢測(cè)，無(wú)法最終確診。由于TEN 具有病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速、死亡率高等特征，建議在臨床使用丙戊酸鈉等抗癲癇藥物前，應(yīng)仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，尤其注意是否存在藥物過(guò)敏史。在使用藥物后，也應(yīng)密切觀(guān)察病情變化，注意是否存在發(fā)熱、皮疹等任何表現(xiàn)，尤其是當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、咽部不適等流感樣癥狀時(shí)，不能將其誤認(rèn)為是呼吸道感染，而需要進(jìn)行辯證的分析，高度警惕藥物不良反應(yīng)的可能性，一旦懷疑為藥疹，應(yīng)立即停用可疑藥物，并及時(shí)對(duì)癥、支持處理，避免發(fā)生嚴(yán)重后果，提高患者生存率。