吳慶 潘銘 黃建霞 王燕 杜明虎 謝煥榮 吳彬章 胡興江

武威市人民醫(yī)院，甘肅 武威 733000

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是臨床最常見的一種因血小板減少導致皮膚黏膜、內(nèi)臟等多組織和器官出血為特點的自身免疫性疾病，血細胞檢測提示血小板明顯降低，甚至缺乏，骨髓病理顯示巨核細胞發(fā)育成熟障礙，計數(shù)增多或正常［1］。ITP 發(fā)病機制是自身抗體免疫介導引起血小板過度破壞和巨核細胞產(chǎn)生血小板減少。ITP 目前尚不能治愈，一線治療為糖皮質(zhì)激素，緊急情況下可聯(lián)用靜注人免疫球蛋白，臨床仍有部分患者激素無效，且不愿手術(shù)切脾，需考慮新的二線治療，本文就糖皮質(zhì)激素治療無效的ITP 患者使用重組人血小板生成素（rhTPO）、環(huán)孢素A（CsA）和達那唑治療的效果進行分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月至2020 年6 月我院治療的50 例ITP 患者為研究對象，患者入院時實驗室檢查、臨床癥狀及體征等均符合2016 年版《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國專家共識》診斷標準［1］，入組患者均按標準劑量給予一線方案糖皮質(zhì)激素治療后，出現(xiàn)無效、復發(fā)或病情反復。隨機將患者分為對照組和觀察組，各25 例，其中對照組男性11例，女性 14 例，年齡 20～57 歲，平均（35.8±4.15）歲；治療前檢測血小板 9～25×109/L，平均（18.75±6.25）×109/L。觀察組男性13 例，女性12 例，年齡18～59 歲，平均（36.5±5.42）歲；治療前檢測血小板 10～23×109/L，平均（17.35±5.94）×109/L。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 對照組ITP 患者給予rhTPO 注射液（沈陽三生制藥有限責任公司，批準文號：S20050049）300U/（kg·d），皮下注射，1/日，持續(xù)應(yīng)用14 天，治療期間若血小板計數(shù)≥100×109/L 則立即停藥觀察。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予CsA 軟膠囊（杭州中美華東制藥有限責任公司，批準文號：H10960121）4mg/（kg·d），總量分兩次口服，Q12h，達那唑膠囊（杭州民生藥業(yè)有限公司，批準文號：H33022461）0.2g/次，3/日，期間血小板計數(shù)≥100×109/L 則停用rhTPO，繼續(xù)口服CsA、達那唑治療至少6 個月。治療期間應(yīng)定期檢測血常規(guī)、肝腎功能，如血小板計數(shù)＜10×109/L 應(yīng)積極預防出血，伴有出血癥狀，應(yīng)輸注血小板，肝腎功能異常，可給予保肝、護腎等藥物對癥治療。

1.3 療效評估 所有入組患者治療后隨訪6 月，根據(jù)臨床癥狀及實驗室檢查進行療效評估［2］，完全反應(yīng)（CR）：患者治療后無出血癥狀，且血小板≥100×109/L；有效（R）：患者治療后無出血癥狀，血小板≥30×109/L且血小板數(shù)值至少是治療前血小板的2 倍以上；無效（NR）：患者經(jīng)治療仍有出血，或者治療后血小板<30×109/L 或者血小板輸注沒有達到治療前血小板的2 倍；復發(fā)：治療達到完全反應(yīng)和有效后，患者血小板數(shù)值下降＜30×109/L，或者血小板不到治療前的2 倍，或者伴有出血癥狀。

1.4 指標評價 檢測所有入組患者治療前血小板計數(shù)，記錄治療后第三天（3d）、第 7 天（7d）、第 14 天（14d）血小板輸值進行近期療效評價，治療后每月檢測血小板計數(shù)，持續(xù)6 個月對其進行遠期療效評價，比較觀察組和對照組患者血小板計數(shù)增加時間、恢復正常時間等，定期監(jiān)測肝腎功能等并記錄不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 統(tǒng)計分析，計量數(shù)據(jù)使用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床近期療效比較 對比治療前及第3、7、14 天兩組間的血小板計數(shù)情況，兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 1。

表1 兩組第3、7、14 天血小板計數(shù)情況比較（×109/L）

2.2 兩組患者臨床遠期療效比較 對比第1、2、3、6月兩組間的血小板計數(shù)情況，觀察組較對照組明顯升高，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組第 1、2、3、6 月血小板計數(shù)比較（×109/L）

2.3 兩組治療中不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組的肝臟毒性、腎臟均顯著低于對照組（P＜0.05），兩組在感染癥狀、消化道癥狀發(fā)生率無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

3 討論

血小板在機體出血和凝血過程中起著重要的作用，收縮血管修復血管內(nèi)皮細胞，釋放促凝物質(zhì)形成凝血塊，形成血栓修補損傷血管等［3］。血小板計數(shù)越低，組織器官出血風險越大，當血小板計數(shù)＜20×109/L 時，必須積極給予治療提升血小板計數(shù)。

血小板生成素是刺激巨核細胞各個階段生長及分化的關(guān)鍵內(nèi)源性細胞因子，與骨髓造血干細胞和巨核祖細胞表面血小板生成素（TPO）受體（c-Mpl）相結(jié)合，激活 JAK2/STAT3、Ras/Raf/MAPK 以及 PI3K/Akt 等通路，促進前體細胞增殖和多倍體巨核細胞的發(fā)育，誘導巨核細胞分化，促使成熟后的巨核細胞釋放血小板，提高血小板計數(shù)［4］。CsA 為強效免疫抑制劑，其結(jié)構(gòu)是由11 個氨基酸組成的環(huán)狀多肽，通過可逆性抑制T 細胞介導免疫反應(yīng)的發(fā)生，抑制T 細胞依賴抗體的產(chǎn)生，影響T 淋巴細胞增殖、成熟和分化等作用，包括白介素-2（IL-2）的產(chǎn)生和釋放，通過阻斷IL-2 受體明顯抑制T 淋巴細胞輔助功能，調(diào)節(jié)患者T 細胞亞群異常，減少血小板的破壞，從而用于治療ITP［5］。CsA 還能夠阻斷淋巴細胞的生長周期，使其停留在G0 或G1 期，抑制激活的T 細胞釋放淋巴因子，延緩血小板的破壞［6］。達那唑是一種能夠調(diào)節(jié)淋巴細胞免疫功能的雄激素衍生藥物，通過抑制單核-巨噬細胞系統(tǒng)Fc 受體的表達，減少血小板相關(guān)抗體的產(chǎn)生，抑制血小板破壞，從而提高血小板計數(shù)［7］。

本次研究對象均為一線激素治療無效的ITP 患者，rhTPO 能夠短時間快速提升血小板計數(shù)，CsA、達那唑起效較慢，但遠期效果好，根據(jù)ITP 發(fā)病機理及三種藥物特點進行研究比較，故本研究對照組給予rhTPO治療與觀察組rhTPO、CsA 及達那唑三藥聯(lián)合治療ITP進行比較，結(jié)果顯示近期療效對照組與觀察組無明顯差異，遠期療效觀察組顯著優(yōu)于對照組。兩組治療期間給予均可出現(xiàn)惡心、腹瀉、低熱、皮疹等藥物副作用，程度輕且時間短，給予對癥處理后均順利完成治療，觀察組患者口服CsA、達那唑每月檢測肝腎功能，出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，腎功能異常，經(jīng)減量治療或口服保肝護腎藥物治療后逐漸恢復正常。綜上所述，rhTPO 治療ITP 近期療效明顯，聯(lián)合CsA、達那唑治療，可顯著提升遠期療效，且安全可靠。