周少碧， 邱俊霖

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)由日本Imagawa等[1]于2000年首次提出，引起了學(xué)者的普遍關(guān)注，越來(lái)越多的相關(guān)研究成果相繼發(fā)表。目前，關(guān)于我國(guó)FT1DM的病例報(bào)道雖不少，但FT1DM與其他類(lèi)型糖尿病的比較研究不多。鑒此，本研究對(duì)FT1DM患者與非暴發(fā)性1型糖尿病(non-fulminant type 1 diabetes mellitus,NFT1DM)患者的臨床資料進(jìn)行比較分析，旨在提高臨床醫(yī)師對(duì)FT1DM的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1資料收集 收集2003年10月至2019年12月我院收治的15例FT1DM患者的臨床資料，另選擇同期49例NFT1DM患者的臨床資料。排除2型糖尿病患者以及特殊類(lèi)型糖尿病患者(如藥物導(dǎo)致的血糖升高)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 FT1DM 根據(jù)Imagawa等[2]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)高血糖癥狀發(fā)生1周內(nèi)出現(xiàn)糖尿病酮癥(diabetic ketosis,DK)或糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)；(2)血清空腹C肽(fasting plasma C-peptide,FCP)<0.1 nmol/L，餐后C肽(postprandial C-peptide,PCP)<0.17 nmol/L；(3)初診首次血糖>16.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)<8.7%。需以上3項(xiàng)同時(shí)符合才診斷為FT1DM。

1.2.2 NFT1DM 符合以下2項(xiàng)：(1)急性發(fā)作的1型糖尿病[3]，需符合以下①～④，或①～③加上⑤。①出現(xiàn)DK及DKA；②出現(xiàn)糖尿病癥狀<3個(gè)月；③就診時(shí)和就診后6個(gè)月都需要胰島素治療；④存在一個(gè)胰島自身抗體陽(yáng)性(谷氨酸脫羧酶抗體、抗胰島細(xì)胞抗體、胰島素自身抗體或抗酪氨酸磷酸酶抗體)；⑤FCP<0.4 ng/ml(0.13 nmol/L);PCP<1.0 ng/ml(0.33 nmol/L)。(2)不符合FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3資料收集 通過(guò)醫(yī)院病歷系統(tǒng)收集研究對(duì)象的疾病史、癥狀出現(xiàn)時(shí)間、DK或DKA時(shí)間等臨床資料；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括入院時(shí)的血糖、電解質(zhì)代謝指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，以及DK或DKA糾正1～3 d后患者清晨(晚餐后禁食8 h以上)FCP和PCP指標(biāo)。其中血糖及電解質(zhì)、動(dòng)脈血?dú)夥治霾捎孟Ｉ揽等詣?dòng)生化儀(型號(hào)：XN-2000)進(jìn)行檢測(cè)，HbA1c采用全自動(dòng)糖化血紅蛋白儀(日本東曹公司)進(jìn)行測(cè)定；C肽采用放射免疫法測(cè)定(試劑盒購(gòu)自天津德普公司，SN-695型智能放免Y測(cè)量?jī)x)。

1.4NFT1DM患者分層方法 (1)按病程分層，以符合FT1DM的病程要求者為短病程組(25例)，不符合者為長(zhǎng)病程組(24例)。(2)按HbA1c分層，以符合FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的HbA1c水平者為低HbA1c組(7例)，不符合者為高HbA1c組(42例)。(3)按PCP分層，以符合FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)的PCP水平者為低C肽組(27例)，不符合者為高C肽組(22例)。

2 結(jié)果

2.1FT1DM組和NFT1DM組的臨床資料比較 與NFT1DM組比較，F(xiàn)T1DM組年齡更大，病程更短，HbA1c、FCP、PCP水平更低，而血糖、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血鉀水平更高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 FT1DM組和NFT1DM組的臨床資料比較

2.2FT1DM組、短病程N(yùn)FT1DM組和長(zhǎng)病程N(yùn)FT1DM組的臨床資料比較 FT1DM組、短病程N(yùn)FT1DM組和長(zhǎng)病程N(yùn)FT1DM組在年齡、HbA1c、FCP、PCP、Scr、BUN和血鉀方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在血糖、血pH值和血鈉方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。短病程N(yùn)FT1DM組與長(zhǎng)病程N(yùn)FT1DM組各指標(biāo)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 FT1DM組、短病程N(yùn)FT1DM組和長(zhǎng)病程N(yùn)FT1DM組的臨床資料比較

2.3FT1DM組、低C肽NFT1DM組和高C肽NFT1DM組的臨床資料比較 FT1DM組、低C肽NFT1DM組和高C肽NFT1DM組在病程、血糖、HbA1c、FCP、Scr、BUN和血鉀方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在年齡、血pH值、血鈉方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 FT1DM組、低C肽NFT1DM組和高C肽NFT1DM組的臨床資料比較

2.4FT1DM組、低HbA1c NFT1DM組和高HbA1c NFT1DM組的臨床資料比較 FT1DM組、低HbA1c NFT1DM組和高HbA1c NFT1DM組在年齡、病程、FCP、PCP、Scr、BUN和血鉀方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在血糖、血pH值、血鈉方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 FT1DM組、低HbA1c NFT1DM組和高HbA1c NFT1DM組的臨床資料比較

3 討論

3.1FT1DM由日本學(xué)者率先提出，其目前的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)也多采用日本標(biāo)準(zhǔn)。我國(guó)FT1DM占新發(fā)1型糖尿病的10.3%[4]。而在以酮癥或DKA起病的1型糖尿病患者中，F(xiàn)T1DM約占19.4%[3]，而在單純以DKA起病的1型糖尿病患者中，F(xiàn)T1DM約占14.9%[5]。本課題組在前期研究中也發(fā)現(xiàn)了一些因剖宮產(chǎn)[6]及藥物超敏反應(yīng)[7]導(dǎo)致的FT1DM，在FT1DM的診治上具備一定的經(jīng)驗(yàn)，但也經(jīng)常遇到疑似FT1DM的患者，需臨床醫(yī)師注意鑒別診斷。

3.22000年，日本學(xué)者在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》提出FT1DM時(shí)，將患者分為3組：血清谷氨酸脫羧酶抗體陽(yáng)性組(36例)、血清谷氨酸脫羧酶抗體陰性+HbA1c>11.5%組(9例)和血清谷氨酸脫羧酶抗體陰性+HbA1c<8.5%組(11例)。與前兩組相比，第3組有高血糖癥狀短、平均血糖高、HbA1c水平較低、尿C肽排泄減少的特點(diǎn)，且出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝紊亂，胰腺酶濃度升高[1]。但當(dāng)時(shí)未能考慮病程的問(wèn)題。2003年日本在進(jìn)行全國(guó)研究時(shí)將病程納入考慮，將病程設(shè)置為3個(gè)月[3]。但是，對(duì)于不同病程、HbA1c、C肽的亞組，學(xué)者們未能進(jìn)行比較分析，這使得FT1DM的特異性受到懷疑，亟需學(xué)者們對(duì)此進(jìn)行分析討論。

3.3本課題組的前期研究結(jié)果顯示，對(duì)于不同性別、地域以及妊娠情況的FT1DM患者，其在血pH值、血鈉、血鉀、HbA1c和血糖水平方面比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[8]。而對(duì)于以DKA起病的FT1DM、NFT1DM及2型糖尿病的比較研究[9]中，結(jié)果顯示，以DKA起病的2型糖尿病和NFT1DM患者的病程越短，發(fā)生酸中毒風(fēng)險(xiǎn)越高，與FT1DM患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異也越小，但該研究對(duì)于NFT1DM的納入標(biāo)準(zhǔn)比較寬松，病程小于半年的患者也納作NFT1DM。王毅等[10]在以?xún)和颓嗌倌隇檠芯繉?duì)象的研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T1DM患者的血鉀、血鈉、血pH值、血糖水平，與病程≤10 d、以DKA或DK起病的NFT1DM組及病程≤30 d的典型1型糖尿病組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖尿病癥狀出現(xiàn)1周之內(nèi)發(fā)生DKA或者DK是暴發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，本研究對(duì)于不同病程的比較分析結(jié)果顯示，短病程和長(zhǎng)病程N(yùn)FT1DM患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但兩組均與FT1DM組在HbA1c、FCP、PCP、Scr、BUN和血鉀等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)?？紤]原因?yàn)椋涸谂R床上，不少癥狀出現(xiàn)1周的患者其HbA1c指標(biāo)提示血糖升高不止1周，患者的胰島細(xì)胞損傷也已超過(guò)1周，只是癥狀在近1周才出現(xiàn)，因此結(jié)果未能較好區(qū)分各病程亞組。

3.4本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T1DM組、低C肽NFT1DM組和高C肽NFT1DM組在病程、血糖、HbA1c、FCP、Scr、BUN和血鉀方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低C肽NFT1DM組的HbA1c水平在三組中最高，而這也符合經(jīng)典1型糖尿病患者的表現(xiàn)。HbA1c<8.7%是FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，在臨床上的一些患者HbA1c<8.7%，但是C肽水平又不符合FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)T1DM組、低HbA1c NFT1DM組和高HbA1c NFT1DM組在年齡、病程、FCP、PCP、Scr、BUN和血鉀方面比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且以高HbA1c NFT1DM組差異較顯著，提示HbA1c是區(qū)分FT1DM與NFT1DM的關(guān)鍵診斷指標(biāo)，且診斷價(jià)值更優(yōu)于病程和C肽水平。

3.5C肽水平可提示胰島細(xì)胞損害程度，而血糖為直接的表現(xiàn)指標(biāo)，當(dāng)血糖上升明顯時(shí)，患者會(huì)出現(xiàn)糖尿病癥狀，如口干、多飲、多尿，而由于血糖升高的幅度及持續(xù)的時(shí)間不同，使HbA1c水平存在差異。但若高血糖持續(xù)時(shí)間太短，HbA1c不能真實(shí)反映患者的血糖情況，存在滯后的情況。將HbA1c與C肽進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)則可較好地對(duì)患者的短期內(nèi)胰島細(xì)胞破壞情況進(jìn)行評(píng)估。但在臨床中醫(yī)師們會(huì)發(fā)現(xiàn)很多疑似FT1DM的病例，并不符合FT1DM的診斷，但的確是在短期出現(xiàn)了DK或DKA，如C肽水平及糖尿病癥狀符合FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，但HbA1c水平高于標(biāo)準(zhǔn)；或HbA1c及糖尿病癥狀符合FT1DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，但C肽水平又高于標(biāo)準(zhǔn)。不少研究也對(duì)類(lèi)似的疑似病例進(jìn)行報(bào)道并認(rèn)為這應(yīng)屬于FT1DM，值得學(xué)者們進(jìn)一步探討[11-12]。

3.6由于糖尿病的癥狀來(lái)源于患者或家屬的陳述及醫(yī)師的采集病史，故出現(xiàn)癥狀有時(shí)并不能準(zhǔn)確反映病情的實(shí)際程度。高血糖狀態(tài)是由于C肽的損害，而高血糖也會(huì)對(duì)C肽水平進(jìn)行壓制，部分患者出現(xiàn)癥狀未足1周就已發(fā)生DKA，進(jìn)行C肽檢查時(shí)可能未到最低限值，因此C肽有時(shí)也不能準(zhǔn)確反映患者的病情。HbA1c與胰島破壞的時(shí)長(zhǎng)和嚴(yán)重程度有關(guān)，但若胰島功能出現(xiàn)短時(shí)間內(nèi)的嚴(yán)重破壞，HbA1c的變化也比較滯后。當(dāng)患者的胰島功能不符合FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但其癥狀、HbA1c水平符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，那么可考慮其是突然出現(xiàn)了胰島功能損害而導(dǎo)致血糖升高的1型糖尿病。本研究結(jié)果提示，低HbA1c NFT1DM組患者與FT1DM組的臨床指標(biāo)差異不大，對(duì)于這類(lèi)的疑似FT1DM患者可歸為FT1DM。但如果患者的HbA1c水平未達(dá)到FT1DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，盡管其癥狀及胰島功能符合診斷，也不應(yīng)該歸為FT1DM。但該結(jié)論仍應(yīng)經(jīng)過(guò)大樣本量的臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.7FT1DM患者被確診后需要終身接受胰島素治療。在糾正DKA起病的FT1DM患者的胰島素使用上，小劑量胰島素靜滴及微泵靜脈注射、胰島素泵皮下注射都可以有效降低患者血糖，糾正DKA。當(dāng)患者DKA得到糾正后，血糖的調(diào)節(jié)可以采用“3短加1長(zhǎng)”或者胰島素泵皮下注射的方法[13]。有研究認(rèn)為還可以在胰島素的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍及以α-葡萄糖苷酶抑制劑進(jìn)行降糖干預(yù)[14]。對(duì)于DK或者DKA起病的1型糖尿病治療，無(wú)論是FT1DM還是NFT1DM，對(duì)于DK、DKA的初期治療無(wú)明顯區(qū)別，后期也都是依賴(lài)胰島素治療。此外，首次提出FT1DM時(shí)，并未設(shè)定胰島自身抗體陽(yáng)性的低HbA1c組[1]，而目前越來(lái)越多的報(bào)道顯示，F(xiàn)T1DM患者胰島自身抗體也可以是陽(yáng)性[15]。因此，F(xiàn)T1DM的診斷分類(lèi)還有待進(jìn)一步討論。最初將FT1DM歸為特異性1型糖尿病，但目前學(xué)者們更傾向于以FT1DM、急性1型糖尿病、慢性1型糖尿病進(jìn)行分類(lèi)[16-18]。低HbA1c NFT1DM的診斷分類(lèi)也仍需進(jìn)一步認(rèn)定，但抗體已不再認(rèn)為是區(qū)分FT1DM的指標(biāo)了。

綜上所述，與NFT1DM相比，F(xiàn)T1DM患者有其特點(diǎn)，低HbA1c NFT1DM患者與FT1DM患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異較小，認(rèn)為疑似FT1DM患者可以歸作FT1DM進(jìn)行診斷、干預(yù)，但仍需更多研究去驗(yàn)證。