陳 焱， 李 清

通信作者：李 清(1978-)，女，博士學(xué)位，教授，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：糖脂代謝疾病的機(jī)制、高血壓藥物微生物組以及宮頸癌早篩標(biāo)志物等相關(guān)研究。E-mail:liqing9251026@csu.edu.cn

隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，國民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)等方面的改變，中國人群的血脂水平逐步升高，血脂異常患病率明顯增加，將導(dǎo)致心血管疾病事件持續(xù)增加[1]。以低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)或總膽固醇(total cholesterol,TC)為特點(diǎn)的血脂異常是動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)重要的危險因素。研究表明降低LDL-C水平，可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡風(fēng)險[2]。因此，有效控制血脂異常，對ASCVD防控具有重要意義。他汀類藥物是廣泛應(yīng)用于臨床的降膽固醇類藥物，通過抑制膽固醇合成限速酶3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)還原酶，減少膽固醇的合成，可以顯著降低TC和LDL-C水平，降低血清甘油三酯(triglyceride,TG)水平，同時輕度升高高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。他汀類藥物除了能夠降低膽固醇，還有抗炎、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、抑制血小板活化以及增加斑塊穩(wěn)定性等作用。他汀類藥物自問世以來，多項(xiàng)臨床研究表明其在降低各類高危人群心血管疾病的發(fā)病率和死亡率方面具有顯著的臨床療效，在ASCVD防治上具有里程碑式的意義[3-7]。目前他汀類藥物是血脂異常藥物治療的基石，不僅是治療高膽固醇血癥的一線藥物，也是心腦血管病一級和二級預(yù)防中最重要的藥物之一。盡管如此，仍有部分患者使用他汀類藥物后存在不耐受的情況。他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性是其在臨床使用中較為常見的不良反應(yīng)，癥狀從輕微肌痛到明顯的肌肉損傷(橫紋肌溶解)。例如，2001年西立伐他汀因橫紋肌溶解被迫撤出市場。臨床上他汀類藥物誘導(dǎo)嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況相對少見，但因其臨床適應(yīng)證患者群體數(shù)量龐大，造成不良反應(yīng)的絕對數(shù)量相對較多。部分患者因輕微或中度的肌肉癥狀選擇停止使用他汀類藥物治療，藥物使用的依從性降低，一定程度上可能增加心血管疾病的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。因此本文對他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的概況以及如何合理用藥進(jìn)行整理和闡述，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師更加合理地應(yīng)用他汀類藥物。

1 他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性

臨床上常用的他汀類藥物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀等，每種藥物具有特異的藥物動力學(xué)特征，一般情況下臨床醫(yī)師會根據(jù)患者的實(shí)際情況選擇相應(yīng)的藥物進(jìn)行治療。盡管如此，臨床上仍經(jīng)常出現(xiàn)患者服用他汀類藥物后因肌肉疼痛等副作用而停止用藥的情況。

1.1他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的分類 他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性稱為他汀類藥物相關(guān)的肌毒性(statin-related myotoxicity,SRM)，也可稱為他汀類藥物相關(guān)的肌肉事件(statin-associated muscle events,SAMEs)。SRM表型多樣，在不同的研究中標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，2014年有研究將SRM表型標(biāo)準(zhǔn)化分成7類，包括SRM0、SRM1、SRM2、SRM3、SRM4、SRM5及SRM6(見表1)[8]。不良反應(yīng)的癥狀或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果的確定，均與他汀類藥物治療時間相關(guān)，而且SRM的癥狀在他汀類藥物停藥后可逆。雖然SRM分類可以幫助各項(xiàng)研究標(biāo)準(zhǔn)化，但它們在臨床實(shí)踐中作為診斷標(biāo)準(zhǔn)的意義可能不大。

表1 他汀類藥物相關(guān)的肌毒性表型分類[8]

1.2他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的機(jī)制 他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性與藥物的類型及劑量大小均有關(guān)系，劑量越大，發(fā)生肌毒性的風(fēng)險越高。有研究[9]發(fā)現(xiàn)相比每日使用80 mg辛伐他汀，每日使用20 mg辛伐他汀所引起的肌毒性風(fēng)險顯著降低，使用80 mg辛伐他汀患者共計6 031例，其中肌病135例(橫紋肌溶解7例)。觀察預(yù)測肌肉風(fēng)險(prediction of muscular risk in observational conditions,PRIMO)研究[10]比較了大劑量他汀類藥物(阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀)的療效，在對他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性的分析顯示，氟伐他汀治療后肌肉不良反應(yīng)的發(fā)生率最低，僅為5.1%；而接受高劑量辛伐他汀的患者發(fā)生率最高，占18.2%。對于他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性的病理生理機(jī)制目前尚無定論。推測他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的作用機(jī)制有兩個相互依賴的條件：一是他汀類藥物在肌細(xì)胞中蓄積的藥代動力學(xué)條件，臨床和其他非臨床因素導(dǎo)致他汀類藥物全身暴露增加，使得骨骼肌中他汀類藥物暴露增加；二是有利于他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的肌細(xì)胞條件。

1.2.1 他汀類藥物在肌細(xì)胞中蓄積的藥代動力學(xué)條件 他汀類藥物一旦進(jìn)入體內(nèi)，藥物以酸或內(nèi)酯的形式到達(dá)肝臟并進(jìn)入肝細(xì)胞，抑制HMG-CoA還原酶，隨后被代謝。未進(jìn)入肝臟的他汀類藥物將進(jìn)入體循環(huán)并分布在許多組織中，其中包括肌肉。在肝細(xì)胞中，他汀類藥物的主要流入轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1(organic anion transporting polypeptides 1B1,OATP1B1)和OATP1B3。他汀類藥物通過代謝酶進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。例如細(xì)胞色素P450酶CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4，大多數(shù)代謝物具有活性并有助于抑制HMG-CoA還原酶。他汀類藥物和代謝物通過三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)結(jié)合盒超家族的外排膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白從肝細(xì)胞中去除，外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要是乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和多藥耐藥1(multidrug resistance 1,MDR1)。肝內(nèi)流膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP1B1)活性降低、參與其生物轉(zhuǎn)化的酶活性降低或肝外流膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(BCRP和MDR1)活性降低的情況下，血液和肝外器官中他汀類藥物的濃度可能會增加[11]，他汀類藥物暴露增加，患者發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。

1.2.2 有利于他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的肌細(xì)胞條件 受試者在接受他汀類藥物治療后，盡管未顯示肌肉不良反應(yīng)，但受試者的骨骼肌活檢結(jié)果顯示肌肉結(jié)構(gòu)的完整性被破壞，其特征為纖維降解、腫脹、空泡化、T管崩解和Z-線偏離[12]。使用高劑量(80 mg/d)辛伐他汀治療的患者中，辛伐他汀導(dǎo)致肌肉泛醌濃度顯著降低30%，呼吸鏈Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ復(fù)合體與檸檬酸合成酶的活性降低[13]，這是線粒體功能障礙的標(biāo)志。然而每天使用40 mg的阿托伐他汀的患者，其肌肉的線粒體功能不受影響[13]。在接受他汀類藥物治療后，發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的患者中，肌肉活檢發(fā)現(xiàn)線粒體功能降低，伴隨著ATP產(chǎn)生減少、活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生過多和細(xì)胞凋亡。肌漿Ca2+濃度發(fā)生改變，轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體-增殖物激活受體輔激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α,PGC-1α)、PGC-1β和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)表達(dá)下調(diào)[14]，抗凋亡的因子B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表達(dá)下調(diào)[15]。容易發(fā)生他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的可能條件包括線粒體損傷、線粒體呼吸鏈中斷、ATP產(chǎn)生減少、ROS增加、細(xì)胞色素C和Ca2+釋放。他汀類藥物在其代謝途徑的早期階段通過抑制HMG-CoA還原酶阻斷了膽固醇的合成，導(dǎo)致重要的代謝產(chǎn)物減少，如泛醌或輔酶Q10[16]，可能對肌肉產(chǎn)生間接的作用。臨床上患者可能存在多種條件或誘因才會出現(xiàn)他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性，出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)時需綜合考慮。

1.3反安慰劑效應(yīng)(nocebo effect) 在2014年一項(xiàng)針對他汀類藥物與安慰劑進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials,RCTs)中發(fā)現(xiàn)，在報告的癥狀中，僅一小部分癥狀的確是由他汀類藥物引起的，而且?guī)缀跛械陌Y狀在服用安慰劑時都會發(fā)生。通常歸因于他汀類藥物的副作用(例如肌病、疲勞、肌肉疼痛、橫紋肌溶解或CK升高>10倍正常上限)在他汀類藥物組中并不比在安慰劑組中更常見[17]。盎格魯-斯堪的納維亞心臟結(jié)局試驗(yàn)降血脂組(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm,ASCOT-LLA)試驗(yàn)[18]研究發(fā)現(xiàn)在試驗(yàn)盲法階段，安慰劑組和阿托伐他汀組之間發(fā)生肌肉相關(guān)不良反應(yīng)事件沒有明顯差異，而在開放標(biāo)簽階段，使用阿托伐他汀組患者的肌肉相關(guān)不良反應(yīng)事件報告數(shù)明顯增加。這一觀察結(jié)果與反安慰劑效應(yīng)一致，主觀不良反應(yīng)事件的發(fā)生更有可能歸因于患者自身認(rèn)為會引起某些特定副作用的某種治療，簡而言之，患者因?qū)χ委煼椒ǔ钟胸?fù)面聯(lián)想，而導(dǎo)致副作用發(fā)生。為了更好地解釋前述研究結(jié)果，研究人員[19]采用“N對1”的設(shè)計，讓每位患者以自己作為對照進(jìn)行研究，患者需要每天報告相關(guān)不良反應(yīng)癥狀的程度(0～100分)，如果癥狀嚴(yán)重到患者無法耐受，當(dāng)月可以停藥，該實(shí)驗(yàn)設(shè)計在一定程度上能夠反映臨床用藥的實(shí)際情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者在服用他汀類藥物時出現(xiàn)的癥狀，有90%也出現(xiàn)在服用安慰劑藥片時。上述的結(jié)果表明，大多數(shù)與他汀類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件與藥物的使用沒有因果關(guān)系，這有助于減少公眾對他汀類藥物的疑慮。盡管他汀類藥物的使用存在反安慰劑效應(yīng)，但臨床上仍需謹(jǐn)慎對待藥物誘導(dǎo)的不良反應(yīng)。

2 他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性風(fēng)險因素

他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的風(fēng)險因素可以分為非遺傳因素和遺傳因素，包括高齡、體重指數(shù)較低、SLCO1B1基因多態(tài)性、常見肌病(如風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛癥、多系統(tǒng)疾病等)、飲酒、創(chuàng)傷、過度體力活動、圍手術(shù)期、劑量過大和藥物相互作用等。

2.1非遺傳因素 人體肌肉中他汀類藥物濃度增加，發(fā)生肌肉癥狀的可能隨之增加，因此他汀類藥物的血藥濃度增加或身體肌肉質(zhì)量減少是患者發(fā)生他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的風(fēng)險因素，比如高齡[20]、體重指數(shù)較低、使用劑量過大[21]。甲狀腺功能減退癥患者對他汀類藥物的代謝作用降低，體內(nèi)藥物水平增加，使得發(fā)生他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的風(fēng)險增加。可能對肌肉產(chǎn)生毒性作用的物質(zhì)，如酒精，其攝入量(男性≥30 g/d，女性≥20 g/d)也是出現(xiàn)肌肉不良反應(yīng)的獨(dú)立因素[22]，建議患者服用他汀類藥物期間減少酒精攝入。劇烈運(yùn)動或者過度的體力活動也可能導(dǎo)致他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性。藥物相互作用可能占他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性的近50%，大多數(shù)相互作用發(fā)生于膜載體BCRP、MDR1和OATP1B1以及細(xì)胞色素P450(例如CYP3A4)[23]，貝特類藥物與他汀類藥物合用，肌病發(fā)生的風(fēng)險可能增加[24]，因此在開具他汀類藥物處方時，必須考慮伴隨用藥。對于影響他汀類藥物血藥濃度的非遺傳因素，患者使用時應(yīng)考慮低至中等強(qiáng)度的他汀類藥物治療。對于藥物相互作用的風(fēng)險因素，盡量避開同時使用。此外，他汀類藥物抑制HMG-CoA還原酶將減少7-脫氫膽固醇(維生素D的前體)的合成，由于維生素D缺乏癥患者出現(xiàn)近端肌痛和疲勞，因此推測維生素D血漿濃度低的患者出現(xiàn)肌病風(fēng)險可能較高。在服用他汀類藥物誘導(dǎo)肌病且缺乏維生素D的患者中，給予高劑量的維生素D(50 000 IU/周)可改善肌痛[25]。

2.2遺傳因素 他汀類藥物的主要流入轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1，由SLCO1B1基因編碼；外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP和MDR1，分別由ABCG2基因和ABCB1基因編碼。研究較多的變異包括SLCO1B1基因(c.521T>C)、ABCB1基因(c.1236C>T、c.2677G>T和c.3435C>T)及ABCG2基因(c.421C>A)，上述基因變異會使對應(yīng)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性降低，從而可能增加血液和肝外器官中他汀類藥物的濃度[11]。研究最多、證據(jù)最充分的是內(nèi)流膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1。OATP1B1在許多內(nèi)源性及外源性物質(zhì)的肝吸收和清除中發(fā)揮重要作用，包括膽汁酸、甲狀腺激素和甲氨蝶呤等，還可以運(yùn)輸他汀類藥物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。OATP1B1的編碼基因SLCO1B1，其基因多態(tài)性可以改變藥物的血漿濃度。近年來研究多集中在c.521T>C位點(diǎn)與他汀類藥物誘導(dǎo)肌毒性之間的相關(guān)性。SLCO1B1 c.521T>C(SLCO1B1*5，rs4149056)第174位發(fā)生丙氨酸替代，導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)體活性降低，使他汀類藥物的血漿濃度升高，減弱藥物降低LDL-C的效果。SLCO1B1 521T>C有TT(野生型)、TC(雜合突變)、CC(純合突變)三種基因型。血漿藥物濃度、SLCO1B1基因多態(tài)性與他汀類藥物所致肌毒性有很大關(guān)系。有研究顯示175例每天接受80 mg辛伐他汀治療的患者，SLCO1B1 521C攜帶者發(fā)生他汀類藥物所致肌病概率更高，TC和CC基因型患他汀類藥物所致肌病的風(fēng)險分別為野生型患者的4.5倍和16.9倍；而每天接受40 mg辛伐他汀治療的患者，TC和CC基因型患他汀類藥物所致肌病的風(fēng)險分別為野生型的2.6倍和5.2倍[21]。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium,CPIC)指南指出SLCO1B1基因*5或*15多態(tài)性導(dǎo)致編碼肝臟陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1的活性降低，阻礙辛伐他汀從血漿向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)，增加辛伐他汀的暴露，導(dǎo)致患者發(fā)生肌病的風(fēng)險增加[26]。2018年基因型指導(dǎo)他汀類藥物治療(genotype informed statin therapy,GIST)研究探索SLCO1B1基因檢測對改善有他汀類藥物肌肉不良反應(yīng)病史患者重啟他汀類藥物治療的依從性和療效的影響，結(jié)果顯示與常規(guī)治療組相比，接受SLCO1B1基因檢測指導(dǎo)的GIST組的他汀類藥物處方更多(55.4% vs 38.0%，P=0.04)[27]。2020年一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究SLCO1B1基因檢測對預(yù)防ASCVD有效性(檢測LDL-C)的影響，研究表明SLCO1B1基因檢測結(jié)果不會影響初級的ASCVD預(yù)防，并且能夠避免醫(yī)師為有他汀類藥物誘導(dǎo)的肌毒性遺傳風(fēng)險的患者開具辛伐他汀處方[28]。

3 合理用藥

中國患者使用中等強(qiáng)度劑量他汀類藥物治療，LDL-C達(dá)標(biāo)率高。與歐洲患者相比，使用同等劑量他汀類藥物治療時，中國患者不良反應(yīng)的發(fā)生率是歐洲人群的10倍。迄今為止，最大規(guī)模的涉及中國患者他汀類藥物治療的研究是心臟保護(hù)研究2-治療高密度脂蛋白以降低心血管事件發(fā)生率(heart protection study 2-treatment of HDL to reduce the incidence of vascular events,HPS2-THRIVE)的研究[29]。該研究共入選患者10 932例，在他汀類藥物治療期，服用40 mg辛伐他汀的中國患者LDL-C值降到1.6 mmol/L的人數(shù)占73.6%，需辛伐他汀聯(lián)合依折麥布者僅占26.4%，而歐洲患者需服用辛伐他汀聯(lián)合依折麥布的人數(shù)占62.8%；他汀類藥物治療導(dǎo)入期后，中國患者的平均TC和LDL-C水平[(3.14±0.54)mmol/L，(1.51±0.41)mmol/L]低于歐洲患者[(3.45±0.55)mmol/L，(1.74±0.43)mmol/L]，在接受他汀類藥物治療階段的不良反應(yīng)發(fā)生率也高于歐洲人群患者。HPS2-THRIVE結(jié)果提示中國患者達(dá)到同樣LDL-C目標(biāo)所需他汀類藥物劑量低于歐洲患者，對同等劑量他汀類藥物的耐受性較差。他汀類藥物是膽固醇合成的限速酶，是目前研究證據(jù)最充分的降脂藥物。研究[30]表明他汀類藥物降低LDL-C的程度與他汀類藥物的劑量不具有線性量效關(guān)系，而是存在“6原則”，即他汀類藥物劑量每增加1倍，LDL-C的降低幅度僅為6%，而劑量加倍不會顯著改善臨床效果，反而增加不良反應(yīng)風(fēng)險，使得患者使用藥物的依從性降低。在HPS2-THRIVE研究入組時，51.5%的中國患者未使用他汀類藥物，而96.2%的歐洲患者正在使用他汀類藥物；已堅(jiān)持使用他汀類藥物≥3年的患者比例，歐洲患者為70.3%，中國患者僅為8.9%。

4 小結(jié)

臨床使用他汀類藥物時應(yīng)關(guān)注其誘導(dǎo)的肌毒性，肌毒性產(chǎn)生的風(fēng)險因素包括非遺傳性因素和遺傳性因素兩類。對于尚未開始使用他汀類藥物治療的患者，建議服用他汀類藥物之前應(yīng)評估患者使用他汀類藥物治療的必要性，以及更改生活方式獲益的可能性。如需使用他汀類藥物(如辛伐他汀)，建議醫(yī)師在評估非遺傳因素的基礎(chǔ)上，在用藥前對患者進(jìn)行SLCO1B1基因檢測，降低患者使用他汀類藥物發(fā)生肌病的風(fēng)險。對于已使用他汀類藥物治療的患者，發(fā)生肌毒性不良反應(yīng)并伴有CK升高者，應(yīng)停用他汀類藥物，經(jīng)仔細(xì)評估，確認(rèn)肌毒性與他汀類藥物之間的因果關(guān)系，識別并消除潛在的誘因。在重新評估風(fēng)險和獲益后，應(yīng)進(jìn)一步?jīng)Q定是否繼續(xù)服用他汀類藥物，一般情況下可選擇減少劑量或換用另一種他汀類藥物。如果患者對他汀類藥物不耐受或使用低劑量他汀類藥物后LDL-C不達(dá)標(biāo)，則考慮應(yīng)用其他藥物治療，如膽固醇吸收抑制劑依折麥布、膽酸螯合劑等。