郝錳 李君 金滄海 欒曉娜 欒艦 歷強 孔猛 林勇

(青島市市立醫(yī)院脊柱外二科，山東 青島 266071)

骨質疏松椎體壓縮性骨折(OVCF)是導致老年人致殘率高及生活質量下降的常見原因[1]。椎體成形術(PVP)由于其迅速且明顯的止痛效果，以及具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、操作簡單等優(yōu)勢，目前已經(jīng)成為臨床上治療無神經(jīng)損傷OVCF的常用手段[2]。但OVCF作為骨質疏松這種全身性骨骼系統(tǒng)疾病的并發(fā)癥之一，其局部的手術治療僅能通過穩(wěn)定骨折部位、恢復椎體力學強度來緩解疼痛，短期內雖然提高了患者的生活質量，骨質疏松本身未得到處理，實際上是“治標不治本”。研究表明，手術椎體再壓縮、鄰近節(jié)段再發(fā)骨折、骨水泥不穩(wěn)定以及術后殘留疼痛等問題仍然是困擾患者并且降低其生活質量的重要因素[3]。

唑來膦酸和特立帕肽是兩種不同類型的抗骨質疏松一線藥物[4-5]。目前研究發(fā)現(xiàn)，將唑來膦酸作為PVP術后抗骨質疏松藥物，可以有效改善患者臨床癥狀，利于傷椎的恢復[6-7]。但該藥物作用機制是抑制破骨細胞活性，降低骨轉換率，因此其對骨質量的提升效果有限，特別在骨折的愈合期間，有效提高椎體骨量，加快其重建速率則更加重要；特立帕肽作為第一個被證明有成骨作用的抗骨質疏松藥物，可刺激成骨細胞生成新骨，調節(jié)成骨細胞活性[8]。足療程地應用特立帕肽以促進骨形成、達到快速骨重建的治療策略[9]，在理論上更加符合椎體骨折愈合的病理生理進程，也符合精準醫(yī)學的治療理念。但目前為止，有關特立帕肽或唑來膦酸治療對預防PVP術后新發(fā)椎體骨折(NVCF)及臨床療效的較大數(shù)據(jù)的綜合性對比研究甚少。本研究通過Logistic回歸及混合線性模型校正對比分析PVP術后應用特立帕肽或唑來膦酸治療患者新發(fā)OVCF(NVCF)事件及生活質量和疼痛評分來評估其療效，為臨床選擇更優(yōu)治療方案提供數(shù)據(jù)參考。

1 對象與方法

1.1

回顧性分析2013年10月—2020年11月我院脊柱外科由同一醫(yī)生進行PVP手術的291例女性OVCF患者的臨床資料。納入標準：①絕經(jīng)后至少5年，并且診斷為原發(fā)性骨質疏松或者激素性骨質疏松癥者；②至少發(fā)生過一次OVCF者；③骨密度T值≤-2.5者；④術后均口服抗骨質疏松的基礎藥物(鈣爾奇D 1 000 mg和維生素D 400～1 200 U)，無其他特殊治療，同時完成特立帕肽12個月或唑來膦酸3年治療者。排除標準：①因原發(fā)或繼發(fā)骨轉移瘤、多發(fā)性骨髓瘤等行PVP手術者；②合并有成骨不全癥、高鈣血癥、Paget病或甲狀旁腺疾病等的患者；③術前接受過除鈣劑、維生素D以外包括特立帕肽、雌激素、雙膦酸鹽或降鈣素等抗骨質疏松藥物治療者。隨訪期間，特立帕肽組有4例患者未完成1年TPTD的治療，另有1例在隨訪階段失訪；唑來膦酸組共20例患者在不同階段失訪，未完成3年治療及1年的隨訪；這些患者所有隨后的資料則未計入統(tǒng)計數(shù)據(jù)內。最終特立帕肽組94例和唑來膦酸組172例納入后續(xù)研究。

1.2

收集兩組患者入院時一般臨床資料，包括年齡、體質量指數(shù)(BMI)、基線骨密度(BMD)、糖皮質激素應用史、基礎疾病史及既往骨折的位置和次數(shù)等，其中骨折的位置分為胸段(T5～T10)、胸腰段(T11～L2)及腰段(L2以下)；出院時和術后3個月、6個月、1年、2年、3年、4年的治療和隨訪期間的NVCF發(fā)生情況、健康相關生活質量評分(EQ-5D)[10-11]以及腰背部VAS評分。其中EQ-5D評分越接近于1，患者生活質量越高。NVCF的診斷見相關文獻標準[12]。

1.3

采用Logistic回歸分析并確定糖皮質激素應用史與特立帕肽兩種協(xié)變量之間的交互作用，根據(jù)激素使用情況分為兩組：激素應用組及未應用激素組。隨后運用Logistic回歸模型對激素應用情況進行分組分析，分別比較激素應用組及非激素應用組特立帕肽對于NVCF保護作用的相對風險比。該模型其余協(xié)變量包括年齡、BMI、既往骨折位置、骨折次數(shù)及基線BMD。

運用重復測量資料的混合線性效應模型(LMMRM)對協(xié)變量包括基線值、年齡、BMI、骨折次數(shù)、基線BMD、糖皮質激素應用史及類風濕疾病史、脊柱退變疾病史校正之后，評估特立帕肽相對于唑來膦酸對患者EQ-5D及腰背部VAS評分所產(chǎn)生的保護效應，同時預測其隨治療時間的變化趨勢。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1

兩組患者的一般資料比較，僅骨折次數(shù)差異有顯著性外(z=-3.401，P<0.001)，其他指標比較差異無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 特立帕肽組及唑來膦酸組患者一般資料比較

2.2

特立帕肽組患者1～4年隨訪期間每年NVCF的構成比分別為4.0%、4.0%、3.0%、2.0%；唑來膦酸組分別為5.7%、5.3%、5.5%、7.0%。校正了年齡、BMI、基線BMD、糖皮質激素應用史、既往骨折位置及次數(shù)等相關協(xié)變量后，特立帕肽組相對于唑來膦酸組在第1年時NVCF構成比無明顯差異(P>0.05)；在第2～4年，相對于唑來膦酸組，特立帕肽對于NVCF事件均表現(xiàn)出了一定的保護作用(第2年OR=0.149，95%CI=0.021～0.741,P<0.05；第3年OR=0.011，95%CI=0.004～0.133，P<0.01；第4年OR=0.017，95%CI=0.001～0.222，P<0.01)。

Logistic回歸分析顯示，除了不應用特立帕肽以外，高齡、低基線BMD、胸腰段骨折、既往多次骨折、糖皮質激素應用史均是新發(fā)椎體骨折的危險因素，同時特立帕肽和糖皮質激素應用史兩協(xié)變量間具有明顯的交互作用，預測值為-2.947，P<0.05(表2)。因此，對于既往是否應用糖皮質激素兩個亞組之間進行了進一步分析(表3)，校正的協(xié)變量包括年齡、BMI、基線BMD、骨折位置、既往骨折次數(shù)，發(fā)現(xiàn)糖皮質激素亞組特立帕肽治療NVCF的相對風險更低(OR=0.002,95%CI=0.001～0.103)。

表2 特立帕肽治療對于NVCF效應的Logistic回歸分析

表3 不同亞組間特立帕肽治療對于NVCF效應的Logistic回歸分析

2.3

如表4及圖1所示，經(jīng)重復測量混合線性效應模型校正年齡等協(xié)變量以后，相對于唑來膦酸組，特立帕肽組中患者腰背部VAS評分隨著治療時間的延長表現(xiàn)出了逐漸降低的趨勢(特立帕肽治療與時間的交互效應比率為-3.381/每一隨訪區(qū)間，P<0.01)，而健康相關生活質量評分EQ-5D則表現(xiàn)出了逐漸升高的趨勢(交互效應比率為+0.038/每一隨訪區(qū)間，P<0.01)。另外，所有協(xié)變量中潛在增加患者腰背部VAS評分(正向效應)的因素有高齡、低基線BMD、類風濕病史、合并脊柱退變性疾病等；具有潛在降低患者生活質量效應(EQ-5D評分降低)的因素除高齡、低基線BMD、類風濕病史、合并脊柱退變性疾病外，還包括糖皮質激素應用史等。

表4 應用重復測量混合線性效應模型評估特立帕肽治療對健康相關生活質量評分的影響

3 討 論

PVP在骨質疏松椎體壓縮性骨折治療中的有效性早已被公認，但該類患者隨訪過程中臨床癥狀的復發(fā)是脊柱外科醫(yī)師需重點關注的問題[13]。隨著年齡增長，未經(jīng)系統(tǒng)治療的情況下，患者術后骨量會進一步下降，骨密度、椎體強度也進一步下降。研究表明，骨質疏松作為一種全身性疾病，是引發(fā)患者PVP術后再骨折的獨立危險因素，也是引起術后持續(xù)性腰背疼痛、影響手術療效及患者生活質量的重要原因[14]。本研究結果也顯示，脊柱基線骨密度較低是PVP術后新發(fā)椎體骨折的危險因素之一。因此，從精準醫(yī)學治療的角度來講，術后持續(xù)應用抗骨質疏松藥物，提高患者骨骼質量，是降低再發(fā)骨折率，改善患者術后生活質量的關鍵措施。

a為兩組校正后EQ-5D評分變化趨勢，b為兩組校正后VAS評分變化趨勢

唑來膦酸和特立帕肽分別屬于抑制骨吸收及促進骨形成的兩種代表性藥物。雙磷酸鹽類能夠抑制骨的吸收，從而降低骨的轉換率，使骨鹽沉積，最終降低骨折的發(fā)生率；唑來膦酸是含氮的雙膦酸鹽，攝入體內后首先進入破骨細胞，抑制法尼基焦磷酸合成酶的活性，誘導破骨細胞凋亡，減少骨質吸收，從而達到抗骨折的作用[15]。當前研究表明，OVCF患者PVP后的唑來膦酸治療相對于未應用組可有效改善患者疼痛評分、骨密度及骨標志物等指標，調節(jié)免疫系統(tǒng)穩(wěn)定，降低再骨折率[16-17]。特立帕肽是目前最常用的促成骨藥物，其所含的甲狀旁腺激素可直接作用于成骨細胞，通過激活cAMP依賴的蛋白激酶A以及鈣依賴的蛋白激酶C的信號通路調節(jié)成骨細胞的活性，發(fā)揮促進骨形成的作用，起到強化骨結構、增加骨力量與骨強度以及促進骨折愈合和結合率等的作用[18-19]。袁舉等[20]在2年隨訪期的研究中發(fā)現(xiàn)，骨質疏松壓縮性骨折經(jīng)皮穿刺后凸椎體成形術(PKP)術后聯(lián)合甲狀旁腺激素治療相對于單獨PKP治療，能更有效地提高患者的生活質量，增加骨密度，降低椎體再發(fā)骨折的風險。目前，關于兩種藥物在促進骨質疏松骨折愈合、提高患者生活質量的優(yōu)先選擇方面的大樣本對比性研究報道仍然較少。

OVCF患者通常骨質量已經(jīng)處于較低水平，無論是骨合成還是骨吸收水平均無法維持正常，特別是在PVP手術骨水泥植入以后，骨合成的水平對骨折的愈合以及骨水泥與周圍骨微結構的牢固鉚接、預防骨水泥移位至關重要。當前研究表明，特立帕肽可以有效加速骨質疏松女性骨折的愈合和改善其功能[21-22]。因此，從理論上說，術后首先應用特立帕肽促進骨合成以提高總體骨量，可以做到“開源”；而應用唑來膦酸抑制骨吸收減少骨量流失的策略，僅僅是在老年人本就為數(shù)不多的骨量上“節(jié)流”，相比較而言促成骨的用藥方式更加適合用于PVP術后這種機體亟需提高骨合成水平的狀態(tài)。

在本研究還發(fā)現(xiàn)，相對于唑來膦酸治療，特立帕肽可以更有效地降低PVP術后4年隨訪期內新發(fā)骨折的風險，同時能夠有效緩解術后持續(xù)腰背痛并提高患者的生活質量，這也與既往的相關研究結論相一致[23]。特別是對于糖皮質激素所致的骨質疏松(GIOP)，此類患者骨代謝的主要特點是持續(xù)性骨形成水平下降[24]，特立帕肽治療對于該亞組中新發(fā)椎體骨折風險的保護作用相對于未應用糖皮質激素者更加明顯，在一定程度上驗證了該理論的合理性，也為臨床GIOP的治療提供了一種更優(yōu)選擇。

另外本研究也發(fā)現(xiàn)，高齡、低基線BMD、胸腰段的骨折、既往多次骨折、糖皮質激素應用史均是新發(fā)椎體骨折的危險因素，這些結果與既往的研究相一致[25-26]，提示對于此類患者我們在進行了PVP后應該著重警惕再骨折的發(fā)生。

綜上所述，本研究首次對較大樣本臨床數(shù)據(jù)資料，通過Logistic回歸及重復測量資料混合線性模型校正干擾因素之后證明了相對于唑來膦酸治療，12個月的特立帕肽治療在降低PVP術后再發(fā)骨折的風險及提高患者的生活質量方面更加有效。需要特別提出的是，特立帕肽的推薦使用療程為24個月，有研究表明隨著療程的延長(6、12、24月)，患者的骨量呈遞增的趨勢[9]。但由于本地區(qū)醫(yī)保限制，特立帕肽使用時長為12個月，這也是本研究的缺陷之處。本研究中特立帕肽治療僅針對于女性患者，缺乏對男性患者適用性的判斷；同時由于回顧性研究固有缺陷，缺少對于骨密度及骨代謝指標的相關檢測分析，這也導致除了新發(fā)骨折率等指標以外，不能更加客觀地說明兩種治療方法的優(yōu)劣性；另外研究觀察窗僅為4年，更長的隨訪時間及更大的樣本分析將更有說服力。