高微微 鄒映雪

天津市兒童醫(yī)院 天津大學(xué)兒童醫(yī)院（天津 300074）

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要累及中小動脈的全身系統(tǒng)性血管炎，其典型表現(xiàn)為發(fā)熱、雙眼結(jié)膜充血、口唇皸裂和楊梅舌、頸部淋巴結(jié)腫大、多形皮疹、指趾末端改變等。在全球范圍內(nèi)，KD 是兒童最常見的原發(fā)性血管炎，發(fā)病率逐年上升，目前已經(jīng)成為發(fā)達國家兒童獲得性心臟病最常見的病因[1]。少數(shù)KD 患兒會出現(xiàn)低血壓或休克，需要使用血管活性藥物和轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房監(jiān)護管理。2009年這種血流動力學(xué)不穩(wěn)定的KD被定義為川崎病休克綜合征（Kawasaki disease shock syndrome，KDSS）[2]。

KDSS的發(fā)病率，國外各地報道各有不同[2-5]，為1.4%～7.0%。截止目前，最大樣本的研究是來自我國臺灣地區(qū)，KDSS樣本量138例，發(fā)病率為1.45%[6]。國內(nèi)小樣本研究顯示發(fā)病率與臺灣地區(qū)相似[7]。由于KDSS發(fā)病率低，早期癥狀可不典型，目前尚無統(tǒng)一的診斷治療標準，且目前國內(nèi)外文獻多為個案報道及小樣本回顧性分析，致多數(shù)臨床醫(yī)師對KDSS缺乏系統(tǒng)的認識。本文分析近年國內(nèi)外相關(guān)文獻，對KDSS的早期識別、診斷治療等研究進展作一介紹。

1 KDSS診斷

KDSS的定義目前仍然沿用2009年建議，即在診斷KD 基礎(chǔ)上，發(fā)生血流動力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)而出現(xiàn)低灌注的臨床癥狀。具體標準為，出現(xiàn)收縮壓持續(xù)低于同年齡正常兒童平均收縮壓的20%，或具有末梢循環(huán)灌注障礙的表現(xiàn)[2]。雖然KDSS 的定義相對簡單而且明確，但臨床實際操作中其診斷及鑒別診斷仍然面臨很大困難。一方面KD 為除外性診斷，必須除外其他感染、變態(tài)反應(yīng)性疾病等；另一方面，不完全KD容易被忽視。目前KD的診斷標準仍然使用2004年美國兒科學(xué)會和心臟病學(xué)會制定的診斷標準，對于不完全KD，可根據(jù)2017 年版川崎病的診斷、治療及遠期管理——美國心臟協(xié)會對醫(yī)療專業(yè)人員的科學(xué)聲明中不完全KD 的定義及診斷流程進行[1]。下列情況需要注意KD：＜6 個月嬰兒長時間發(fā)熱、易激惹；嬰兒長時間發(fā)熱伴不明原因的無菌性腦膜炎；嬰兒或兒童長時間發(fā)熱及不明原因或血培養(yǎng)陰性的休克、發(fā)熱及頸部淋巴結(jié)炎抗生素治療無效、發(fā)熱及咽后壁和咽旁蜂窩織炎抗生素治療無效[1]。

2 KDSS的早期識別

在KDSS 的發(fā)病率上，無明顯男女性別差異，雖然有文獻報道男性稍多于女性[8]。與非休克KD相比，KDSS發(fā)病年齡無明顯差異[7]，可發(fā)生在任何年齡段，包括成人。相比之下，KDSS更容易出現(xiàn)在6個月以下嬰兒和10歲以上兒童，整體中位發(fā)病年齡較KD偏大，且更容易出現(xiàn)在不完全KD患者[3]。

2.1 臨床表現(xiàn)

KDSS 在起病初期，癥狀往往不典型，除發(fā)熱外，頸部淋巴結(jié)腫大、皮疹、結(jié)膜炎較為常見，休克可發(fā)生在病程任何時期，多數(shù)在急性期。可合并多系統(tǒng)多臟器受累，除心血管系統(tǒng)外，還可累及消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟、血液系統(tǒng)、關(guān)節(jié)等，其中最需要指出的是消化系統(tǒng)。2018年一項納入103例KDSS患者的研究中，有胃腸道癥狀者高達76.4%，包括嘔吐、腹瀉、腹痛、消化道出血、肝功能異常、膽囊積液等[8]。更有報道，術(shù)前根據(jù)臨床及影像學(xué)表現(xiàn)考慮闌尾炎而行外科手術(shù)治療的患者，在術(shù)后發(fā)現(xiàn)系腸系膜血管炎表現(xiàn)[3]。也有報道在尸檢中發(fā)現(xiàn)，KD患兒冠狀動脈受累同時也發(fā)現(xiàn)有腸系膜血管炎表現(xiàn)[9]。其他神經(jīng)系統(tǒng)常見表現(xiàn)為無菌性腦炎、腦病等，呼吸系統(tǒng)常見為肺炎、胸腔積液，甚至呼吸衰竭。近年來關(guān)于KDSS致急性腎損傷的報道也逐漸增多，如有報道11例KDSS中10例合并急性腎損傷，包括蛋白尿、腎病綜合征等[10]。另有個案報道KDSS 合并睪丸炎、胰腺炎等[8]，還有報道以咽喉部膿腫起病[11]。

在兒童KD患者中，巨噬細胞活化綜合征（macrophage activation syndrome，MAS）的發(fā)生率約為1%～2%。研究顯示，盡管這兩種綜合征有相似的過度炎癥反應(yīng)及細胞因子風暴，但卻有不同的病理生理反應(yīng)。曾報道1例5月齡KDSS患兒，在常規(guī)丙種球蛋白、甲基潑尼松龍、阿司匹林治療后仍有發(fā)熱，在第11天出現(xiàn)肝脾腫大及紅細胞、血小板急速下降，從而意識到可能合并MAS，增加甲基潑尼松龍劑量后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)[12]。

當然，KDSS 最常影響的仍然是心功能及冠狀動脈。多項國內(nèi)外研究均提示，KDSS 更容易出現(xiàn)冠狀動脈損害（冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤）、心臟收縮功能減低、瓣膜反流、心包積液等，瓣膜病變的病因可能與瓣膜炎、心肌炎或乳頭肌功能障礙有關(guān)，部分可合并心肌梗死出現(xiàn)胸悶、胸痛、憋氣等癥狀[8、13]。

由于KDSS臨床表現(xiàn)早期缺乏特異性，可以發(fā)熱、休克為首發(fā)表現(xiàn)，伴有多系統(tǒng)受累，各項炎癥指標明顯增高，臨床表現(xiàn)有重疊部分，尤其疾病早期，極易誤診為膿毒性休克。不少患者以膿毒性休克為首診，當出現(xiàn)冠狀動脈受累時才發(fā)現(xiàn)為KDSS。疾病早期卡痕紅、肛周皮膚發(fā)紅、球結(jié)膜充血等可為鑒別診斷提供重要線索，當然若早期完善床旁彩色多普勒超聲心動圖，對二者鑒別將更有幫助。

2.2 實驗室特點

多項研究均提示，與KD 相比，KDSS 外周血白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、血小板計數(shù)、C 反應(yīng)蛋白、降鈣素原、鐵蛋白、乳酸脫氫酶升高更為明顯，而血鈉、血鉀水平降低較為明顯[7]。研究顯示，在KDSS患者中79.5%出現(xiàn)血小板計數(shù)減少[8]，且血小板減少可能是KD發(fā)生急性心肌梗死和冠狀動脈瘤的危險因素[13]。KDSS 發(fā)生可能與低鈉血癥有關(guān)，但目前尚缺乏充足的證據(jù)，中/重度低鈉血癥仍可能是心臟病變及休克的危險因素[14]。細胞因子IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ 較KD 組更高，也可能為KDSS 的危險因素[15]。另KDSS 患者更易出現(xiàn)貧血，有學(xué)者分析IL-6誘導(dǎo)的鐵調(diào)素hepcidin上調(diào)可能是其原因之一[16]。

總之，KDSS 的臨床表現(xiàn)及實驗室指標均無特異性，診斷依靠更為細致的查體及豐富的臨床經(jīng)驗，結(jié)合超聲心動圖的冠狀動脈情況，綜合分析。

3 KDSS的可能發(fā)生機制

KDSS 的確切發(fā)病機制及誘發(fā)因素目前仍不清楚，可能是多因素作用的結(jié)果，越來越多的研究提示遺傳因素在KD的易感性及嚴重性方面扮演著重要角色。目前被人們廣泛接受的是微生物病原體及環(huán)境因素共同啟動觸發(fā)炎癥反應(yīng)[17]，而心源性因素和其他多系統(tǒng)因素共同參與休克的發(fā)生發(fā)展。

關(guān)于病原微生物啟動觸發(fā)KD 炎癥反應(yīng)方面，目前廣為人知的是細菌感染誘發(fā)，但早在1997年就有報道在KD患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)有大量單核細胞及CD8+T細胞浸潤，提出病毒主要經(jīng)呼吸道入侵，刺激CD8+T細胞及B 細胞，從而發(fā)生血管炎[18]。2015 年報道在多達50%的KD 患者中通過PCR 法檢測到呼吸道病毒[19]。還有報道在接種流感疫苗后發(fā)生KD[20]，但近年來卻沒有更多與KD 相關(guān)的病毒被研究及報道，尤其是缺乏反復(fù)論證[21]。直到2019 年新型冠狀病毒（corona virus disease 2019，COVID-19）在全球范圍流行，2020年5月意大利首次報道10例兒童COVID-19感染患者出現(xiàn)了類似于KD 的炎癥性疾病狀態(tài)，且與疫情前KD 相比，更易出現(xiàn)KDSS，證明COVID-19 感染與這種炎癥狀態(tài)之間存在聯(lián)系[22]。因此不單純是細菌、真菌，新型冠狀病毒也可能是觸發(fā)KD的起始因素。

心源性因素、左室功能障礙及心瓣膜炎在KDSS中已被廣泛報道[23-25]。KD本身是一種血管炎，可引起毛細血管通透性增加，表現(xiàn)為相對及絕對的低血容量、心功能不全和血流的重新分布，加之KDSS中廣泛存在的低鈉血癥和低白蛋白血癥，因其可增加毛細血管通透性及心功能障礙，亦可促進休克發(fā)生。

其他可能因素，如KDSS有更高的炎癥因子水平，其可通過多種細胞因子信號，介導(dǎo)內(nèi)源性活性物質(zhì)釋放及超強免疫炎癥反應(yīng)，引起外周血管阻力下降、心功能不全及毛細血管滲漏[8,26]。另KDSS 與膿毒性休克表現(xiàn)相似，超抗原參與KDSS 的病理生理。在超抗原刺激下，有易感基因者容易發(fā)生免疫紊亂而發(fā)病。胃腸道是產(chǎn)生超抗原的主要部位，胃腸道中某些產(chǎn)生HSP 60 的革蘭陰性菌及具有超抗原特性的革蘭陽性菌可能參與KD發(fā)病。KD患者十二指腸黏膜活檢顯示部分抗原已經(jīng)入侵，并顯著激活宿主免疫系統(tǒng)，這可以解釋KDSS中高達76.4%的患者可出現(xiàn)胃腸道癥狀，但這卻不能解釋冠狀動脈損傷的形成[27]。

4 KDSS的治療及預(yù)后

KDSS診斷困難，一旦確診，盡早抗炎及維持血流動力學(xué)穩(wěn)定是治療成功的關(guān)鍵。目前尚無統(tǒng)一的治療方案，大致分為原發(fā)病的治療、抗休克治療及并發(fā)癥治療。原發(fā)病治療仍參照2017 版美國心臟病學(xué)會關(guān)于KD 的診療規(guī)范，給予標準劑量靜脈用丙種球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG ）及阿司匹林。由于KDSS 患者IVIG 不敏感比例較高[3,8,15]，大多需要第二劑IVIG，或聯(lián)合大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，而KDSS 合并MAS 者，需要更長時間的抗炎治療，有研究建議5～7天[12]。還有建議IVIG前給予基礎(chǔ)量甲基潑尼松龍，以提高IVIG的容量耐受性[8]。對于大多數(shù)KDSS，IVIG 及激素基本可以控制病情；英夫利西單抗可用于替代第二劑IVIG 或激素；三線治療藥物的應(yīng)用，包括血漿置換、甲氨蝶呤、腫瘤壞死因子抑制劑、環(huán)孢素和IL-1阻滯劑等，目前多局限在個案報道，未予大范圍推薦使用。

雖然KDSS 存在相對及絕對血容量不足，但單純擴容往往效果不佳，需加用血管活性藥物。常用藥物有去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、多巴酚丁胺等，具體需根據(jù)心功能狀態(tài)來選擇適當?shù)乃幬?，其休克較膿毒性休克來說容易糾正，而且經(jīng)IVIG 治療后，大多左室功能均可恢復(fù)。對于使用兩種血管活性藥物仍不能維持血壓及心功能者，可考慮使用體外膜肺氧合[28]。

并發(fā)癥的治療主要指冠狀動脈瘤并血栓形成者的治療，包括預(yù)防血栓形成、溶栓治療及此類患者的遠期管理，可參照2017年版美國心臟病學(xué)會關(guān)于KD的遠期管理方案來執(zhí)行。其他臟器受損一般是暫時性的，原發(fā)病控制基礎(chǔ)上，予對癥支持治療大多很快恢復(fù)，低蛋白血癥者可以輸注白蛋白，但需監(jiān)測心功能。

就目前關(guān)于KDSS 患者有限的樣本量研究顯示，大多預(yù)后良好，很少出現(xiàn)死亡病例，但需要更長時間的隨訪觀察及更大樣本的臨床研究。

綜上，KDSS 少見但嚴重，病因尚不明確，診斷困難，尤其是發(fā)生在不完全KD 時，初步診斷多易誤診為膿毒性休克，早期診斷主要依靠豐富的臨床經(jīng)驗及對疾病的充分認識，條件許可盡早完善超聲心動圖檢查。更高的炎性指標、更易出現(xiàn)冠狀動脈損害及IVIG無反應(yīng)是其特點。目前臨床急需制定關(guān)于KDSS 的規(guī)范化診療指南或共識，但這顯然需要更大樣本、多中心、甚至國際范圍內(nèi)的聯(lián)合研究。